MiR-92 overexpression suppresses immune cell function in ovarian cancer via LATS2/YAP1/PD-L1 pathway

Purpose Increasing evidence suggested that microRNA plays an important role in ovarian cancer. In this study, the role of miR-92 in ovarian cancer was investigated. Methods In this study, miR-92 expression in clinical sample was evaluated, role of miR-92 was investigated in vitro, and underlying mechanism was investigated using Chip, co-IP, and western blot. Results In this study, we show that miR-92 is overexpressed in ovarian cancer tissue compared with normal cancer tissue. Transfection of miR-92 increased proliferation of ovarian cancer cell, and increased migration capacity and colony formation were observed after miR-92 transfection; we found that expression of LATS2 was decreased by miR-92, and this was further confirmed by luciferase assay, which proved that miR-92 is targeting 3′ of the endogenous LATS2 gene. Downregulation of LATS2 resulted in increased translocation of YAP1 and upregulation of PD-L1, which subsequently suppressed NK cell function and promoted T cell apoptosis. Moreover, co-transfection of YAP1-targeted shRNA could relieve miR-92-induced immune suppression effect. Mechanically, immunoprecipitation (IP) was used to show that LATS2 interacted with YAP1 and subsequently limited nuclear translocation of YAP1; chromatin immunoprecipitation (ChIP) was used to confirm that YAP1 could bind to enhancer region of PD-L1 to enhance transcription activity of PD-L1. Conclusions Our data revealed a novel mechanism which finally resulted in immune suppression in ovarian cancer (AU)

Switch to belatacept in kidney graft recipients / Cambio a belatacept en trasplante renal

No disponible

CD80, suPAR and Nephrotic Syndrome in a case of NPHS2 mutation

Background: Podocin mutations are characterized by progression to end stage renal disease and histologic findings of Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS). CD80 is a podocytes protein that may play a role in proteinuria, particularly in Minimal Change Disease whereas the soluble urokinase receptor (suPAR) is characteristically elevated in the serum of FSGS patients. Methods: In a patient with nephrotic syndrome and podocin mutation, urinary and serum CD80 as well as suPAR were measured using commercially available kits. Urinary CD80 molecular size was determined by western blot analysis. Glomerular staining for CD80 and podocin was performed. Results: Patient displayed marked elevated CD80 and mildly increased suPAR urinary levels compared to controls. Serum CD80 level was within the range observed in normal controls. Serum suPAR level was elevated, albeit in the lower range reported for patients with primary FSGS. Immunofluorescence examination of kidney biopsy revealed glomerular CD80 expression. Conclusion: The combination of serum and urinary biomarkers can help differentiate various forms of FSGS. High urinary CD80 and elevated serum and urinary suPAR might represent a profile to differentiate this genetic form of FSGS from primary FSGS (AU)

Antecedentes: Las mutaciones de la podocina están caracterizadas por la progresión hacia enfermedad renal terminal y por hallazgos histológicos de glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSF). CD80 es una proteína podocitaria que parece tener un papel en la proteinuria de la enfermedad de cambios mínimos, mientras que el receptor soluble de la uroquinasa (suPAR) es característicamente elevado en el suero de pacientes con GSF. Métodos: En un paciente con síndrome nefrótico y mutación de la podocina, se cuantificó CD80 y suPAR en suero y orina usando los kits disponibles en el mercado. El peso molecular del CD80 urinario fue determinado mediante Western blot. Se realizó la tinción para CD80 y podocina en el glomérulo. Resultados: El paciente presentó niveles urinarios marcadamente elevados de CD80 y ligeramente elevados de suPAR en comparación con controles. El nivel sérico de CD80 se encontró dentro del rango observado en controles. El nivel sérico de suPAR fue elevado, aunque en el límite inferior del rango publicado para pacientes con GSF primaria. La inmunofluorescencia de la biopsia renal mostró expresión glomerular de CD80. Conclusión: La combinación de biomarcadores séricos y urinarios quizás ayude a diferenciar entre diferentes formas de GSF. Niveles elevados de CD80 en orina y suPAR en suero quizás representen un perfil característico que permita diferenciar entre esta forma genética de GSF y GSF de causa primaria (AU)

Biomarcadores en el síndrome nefrótico: algunos pasos más en el largo camino / Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps forward in the long way

Uno de los retos a los que debe enfrentarse la nefrología moderna es el de identificar biomarcadores que se asocien a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogénicos definidos y permitan el diagnóstico no invasivo de la causa del síndrome nefrótico o establecer subgrupos pronósticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la respuesta al tratamiento y/o la aparición de recidivas. Los avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas enfermedades causantes de síndrome nefrótico, sumados al progresivo desarrollo y estandarización de las técnicas de proteómica plasmática y urinaria, han permitido ir identificando un número creciente de moléculas que podrían ser útiles para los fines anteriormente mencionados. En el momento actual, los datos de muchos de los candidatos identificados, sobre todo mediante técnicas de proteómica, son todavía muy preliminares. En la presente revisión, se resume la evidencia disponible sobre las moléculas que en la actualidad cuentan con mayor evaluación en estudios clínicos (AU)

One of the major challenges modern nephrology should face is the identification of biomarkers that are associated with histopathological patterns or defined pathogenic mechanisms that might aid in the non-invasive diagnosis of the causes of nephrotic syndrome, or in establishing prognosis sub-groups based on each type of disease, thus predicting response to treatment and/or recurrence. Advancements in the understanding of the pathogenesis of the different diseases that cause nephrotic syndrome, along with the progressive development and standardisation of plasma and urine proteomics techniques, have facilitated the identification of a growing number of molecules that might be useful for these objectives. Currently, the available information for many of the possible candidates identified to date, above all those discovered using proteomics, are still very preliminary. In this review, we summarise the available evidence for the different molecules that have been best assessed using clinical studies (AU)

Mecanismo de acción de abatacept: concordancia con su perfil clínico / Abatacept mechanism of action: concordance with its clinical profile

La interacción molecular doble y simultánea entre las células presentadoras de antígeno (CPA) y los linfocitos T es imprescindible para la activación óptima de la respuesta inmunitaria y requiere de la participación de dos grupos de receptores de membrana. El abatacept es una proteína de fusión que modula selectivamente una de estas dos vías, uniéndose a los receptores CD80 y CD86 de las CPA. De esta forma el fármaco inhibe la activación de las células T, bloqueando selectivamente la unión específica de los receptores CD80/CD86 al CD28 y como consecuencia inhibiendo la proliferación de las células T y la respuesta inmunitaria de las células B. Esta acción farmacológica se traduce en la normalización de los niveles de los mediadores inflamatorios en los enfermos con artritis reumatoide y en una respuesta clínica segura y eficaz. El abatacept, en combinación con metotrexato, evita la progresión de la lesión articular y mejora la función física en enfermos con artritis reumatoide (AU)

The double and simultaneous molecular interaction between antigen-presentig cells (APC) and T lymphocytes is essential for the optimal activation of the immunological response and requires the participation of two membrane receptor groups. Abatacept is a fusion protein that selectively modulates one of these two ways, by binding to CD80 and CD86 receptors on APC. In this way, the drug inhibits T cell activation, selectively blocking the specific interaction of CD80/CD86 receptors to CD28 and, therefore, inhibiting T cell proliferation and B cell immunological response. This pharmacological action results in the normalization of inflammatory mediators in rheumatoid arthritis patients and in a safe and efficacious clinical response. Abatacept in combination with methotrexate prevents the progression of joint damage and improves physical function in rheumatoid arthritis patients (AU)

Expresión de moléculas B7 y TLR:9 en células epiteliales corneales infectadas con adenovirus: implicaciones clínico-patológicas en la queratoconjuntivitis viral / Expression of B7 molecules and TLR-9 on corneal epithelial cells infected with adenovirus: clinico-pathological implications in viral keratoconjunctivitis

Objetivo: Las moléculas B7 son una familia deproteínas que coestimulan al linfocito T durante laactivación inmunitaria, normalmente las célulasepiteliales corneales (CEC) no expresan estas moléculasen superficie. Los receptores tipo Toll jueganun papel importante en la respuesta inmune innatahacia patógenos invasores y recientemente sedemostró su expresión en córneas de ratón. El objetivodel presente estudio fue determinar si la infecciónviral induce moléculas B7 y TLR9 en CEChumanas.Métodos: Las CEC fueron obtenidas de corneashumanas tratadas con dispasa II y crecidas en presenciade medio hormonal epitelial suplementadohasta su confluencia. Posteriormente las células fueron infectadas con adenovirus 5 (Ad5) y cultivadasa diferentes tiempos. Las CEC fueron recuperadasy marcadas contra CD80, CD86, TLR-9 y citoqueratina.Todas las células fueron analizadas porcitometría de flujo.Resultados: La infección de CEC con Ad5 indujola expresión de moléculas B7 y TLR-9 desde las 24h, alcanzando su máximo nivel a las 72 h. La expresiónde moléculas B7 a las 72 h fue como sigue,expresión de CD80 en CEC infectadas 62% errorestándar (ES) 2.6 versus 3 ES 1.2 (p < 0,001) enCEC no infectadas; expresión de CD86 en CECinfectadas 95% ES 2.1 versus 5% ES 1.2 (p <0,001) en CEC no infectadas. La expresión de TLR-9 a las 72 h fue de 80% ES 1.2 en CEC infectadasversus 5% ES 1 en CEC no infectadas (p < 0,001).Conclusiones: La infección por Ad5 induce laexpresión de moléculas B7 y TLR-9 en CEC

Purpose: B7 molecules are a family of proteins that co-stimulate T cells during immune activation. Normally the corneal epithelial cells (CEC) do not express these molecules on their cell surface. Tolllike receptors play an important role in the innate immune response to invading pathogens and recently have been demonstrated to be expressed on mice cornea. The objective of this study was to determine whether adenoviral infection induces B7 molecules and TLR9 on human CEC. Methods: CEC were isolated from human corneas treated with dispase-II, and grown in the presence of supplemented hormonal epithelial medium until confluence. Then CEC were then infected with adenovirus 5 (Ad5) and cultured for different times. The CEC were then recovered and stained against human CD80, CD86, TLR-9 and cytokeratin. All cells were analyzed by flow cytometry. Results: Ad5 infection of CEC induced the expression of B7 molecules and TLR-9 after 24 hours in culture, rising to maximum levels at 72 hours. B7 expression at 72 hours was as follows: CD80 expression on infected CEC was 62% (standard error [SE] 2.6) versus 3% (SE 1.2) on non-infected CEC (p<0.001); CD86 expression on infected CEC was 95% (SE 2.1) versus 5% (SE 1.2) on non-infected CEC (p<0.001). TLR-9 expression at 72 hours was 80% (SE 1.2) on infected CEC versus 5% (SE 1) on non-infected CEC (p<0.001). Conclusions: Ad5 infection induced the expression of B7 molecules and TLR-9 on CEC

Roquin: a novel immune regulator that represses ICOS expression and differentiation of self-reactive T cells

La expresión controlada y coordinada de receptores coestimuladoresen células T es crítica para la generación de respuestasinmunológicas óptimas y, al mismo tiempo, el mantenimientode la autotolerancia. CD28 está expresado constitutivamenteen células T naive y es requerido para un «priming» efectivo delas células T. En cambio, la molécula Coestimuladora Inducible(ICOS), sólo augmenta su expresión después del “priming” de lascélulas T y es esencial durante la fase efectora de la respuesta delas células T colaboradoras. De acuerdo con estos diferentes roles,los ligandos de CD28 – B7.1/B7.2 - sólo augmentan su expresiónen células presentadoras de antígeno (APCs) en presencia deun estímulo inmunogénico. En cambio, el ligando de ICOS– B7h- está extensamente expresado en APCs. La caracterización recientede la cepa de ratón sanroque que contiene una mutación en elgen roquin ha sugerido que la alteración de la cinética de expresiónde ICOS puede tener efectos profundos en la tolerancia inmunológica,incluyendo la formación de autoanticuerpos y el desarrollode lupus y diabetes autoinmune. En el presente artículo discutimoslos mecanismos celulares y moleculares que podrían explicarcómo la regulación de ICOS por Roquin puede contribuir a larepresión de la autoinmunidad órgano-específica y sistémica

Controlled and coordinated expression of T cell costimulatoryreceptors is critical to elicit optimal immune responses whilemaintaining self tolerance. CD28 is constitutively expressed onnaïve T cells and required for effective T cell priming. Conversely,Inducible Costimulator (ICOS) is only upregulated after Tcell priming and is essential during the effector phase of the helperT cell response. Consistent with these different roles, CD28ligands – B7.1/B7.2 - are only upregulated on antigen-presentingcells (APCs) in the presence of immunogenic stimuli while ICOSligand – B7h - is widely expressed on APCs. The recent characterizationof the sanroque mouse strain harboring a mutation inthe roquin gene has suggested that altering the kinetics of ICOSexpression can exert profound effects on immunological toleranceincluding formation of autoantibodies and development oflupus and autoimmune diabetes. Here we discuss the cellular andmolecular mechanisms that may explain how Roquin’s regulationof ICOS can contribute to repress organ-specific and systemicautoimmunity

Expresión de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II y moléculas co-estimuladoras en carcinomas orales in vitro / Expression of Major Histocompatibility Complex class II and costimulatory molecules in oral carcinomas in vitro

El descubrimiento de que el epitelio escamoso estratificado que cubre la mucosa oral podía expresar moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II en varias condiciones patológicas de tipo inflamatorio abrió la posibilidad de que los queratinocitos orales sean células inmunológicamente activas,las cuales pueden funcionar con "células presentadoras de antígenos". Para una efectiva activación de los linfocitos T,las células presentadoras de antígenos requieren, además de la expresión de moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II, señales co-estimuladoras. El propósito del presente estudio fue determinar la expresión de moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II y las moléculas co-estimuladoras CD40, CD80 y CD86 en queratinocitos bucales normales y derivados de carcinomas de células escamosas. Usando citometría de flujo en queratinocitos cultivados de mucosa oral sana y siete líneas celulares derivadas de carcinomas orales, fue confirmado que los queratinocitos expresan moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II después de estimulación con IFNγ in vitro. Todas las líneas celulares expresaron constitutivamente CD40, por el contrario, CD80 y CD86 universalmente fueron negativos. La ausencia de estas últimas moléculas pudiera ser la causa por la cual los carcinomas orales escapan de la vigilancia inmunológica y pueden crecer, invadir y hacer metástasis pese al sistema inmunológico

Recognition in the 1980`s that keratinocytes can express class II molecules of the Major Histocompatibility Complex (MHC) first raised the possibility that these cells might have an immunological function, and may even act as antigen presenting cells (APC).For effective T lymphocyte activation, APC require, in addition to MHC II, appropriate costimulatory signals. The aim of this study was to determine the expression of MHC class II and the co-stimulatory molecules CD40, CD80 and CD86 in keratinocytes derived from healthy oral mucosa and oral carcinomas. Using flow cytometry, it was confirmed that oral keratinocytes "switch on" expression of MHC class II molecules after stimulation with IFNγ in vitro. All keratinocyte lines expressed CD40 constitutively; by contrast, CD80 and CD86 were universally absent. Loss of CD80 and CD86 may be one means where by tumours escape immunological surveillance

Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la psoriasis / Monoclonal antibodies in the treatment of psoriasis

Uno de los mecanismos para interferir en los procesos fisiopatológicos que intervienen en el desarrollo de las enfermedades y lograr efectos beneficiosos en los pacientes es la utilización de anticuerpos monoclonales. Su uso ha estado rodeado de graves efectos secundarios hasta la aparición de anticuerpos quiméricos y humanizados. También se han usado ligandos de receptores e inmunoconjugados con toxinas para interferir en estos procesos. Aunque se han desarrollado muchas moléculas contra dianas implicadas en la psoriasis, sólo algunas han demostrado resultados favorables en los ensayos clínicos. Algunos fármacos que están cerca de su aprobación para su uso en la psoriasis son Xanelim (efalizumab, anti-CD11a) y Amevive (alefacept, anti-CD2). Otros fármacos están aprobados con otras indicaciones y podrían aprobarse para su uso en la psoriasis, como son Remicade (infliximab, anti-TNF), Enbrel (etanercept, anti-TNF) y Zenapax (daclizumab, antiCD25). En los próximos años estos fármacos modificarán nuestra forma de tratar la enfermedad usando infusiones intravenosas o inyecciones intramusculares o subcutáneas en dosis semanales o incluso bisemanales con escasos efectos secundarios. (AU)

El rol de las moléculas coestimuladoras B7-1/2, LFA-3 e ICAM-1 en la modulación de la respuesta de las células T / The role of the B7-1/2, LFA-3 and ICAM-1 costimulatory molecules in the modulation of T cell responses

La activación fisiológica de las células T a la proliferación y producción de citocinas requiere como mínimo dos señales. La unión del receptor de la célula T con el complejo antígeno/MHC libera la primera señal, mientras que la segunda señal es inducida por la interacción con ligandos coestimulatorios expresados en la superficie de células presentadoras de antígeno (APC). CD2, LFA-1 y CD28 son las moléculas adhesivas y coestimulatorias más importantes expresadas en la superficie de las células T. Éstas se asocian respectivamente con sus ligandos LFA-3, LFA-1 y B7 expresados en APC. La molécula LFA-3 parece jugar un rol central en la expansión de las células T vírgenes cooperadoras CD4+, mientras que las células T de memoria, parecen responder preferencialmente a la vía de activación LFA-1/ICAM-1. La vía LFA-3 se caracteriza por una fuerte función adhesiva e induce una gran producción de TNF y IFN-, tanto en las células TCD4+ como en las células T CD8+, y una pobre inducción de producción de IL-2. Por el contrario, B7 es el más eficiente inductor de IL-2, e induce proliferación en las células T por largos periodos de tiempo. La co-estimulación vía B7-1 induce AP-1, NF , CD28 y NF-AT y confirma la inducción preferencial de la proteína de asociación CD28RE en los promotores de IL-2, IFN, IL-4 y CD40L. Por el contrario, la co-estimulación a través de LFA-3 o B7-2 sólo moderadamente influencia al factor AP-1 y fallan en incrementar la activación del factor NF . Tres miembros de la familia de cinasas MAP (JNK-1, ERK-2 y p38) exigen de la actividad co-estimulatoria de la molécula B7-1 como señal dos para una óptima activación. Los ligandos co-estimulatorios re presentan a una familia de moléculas adhesivas con considerable redundancia. La redundancia dentro de las familias de los ligandos LFA-3, B7 e ICAM ofrece una oportunidad para regular distintos perfiles en las respuestas de las células T, en distintos microambientes y en periodos separados de tiempo durante la respuesta inmunitaria (AU)