La hipótesis del LDL cero. Hacia concentraciones de LDL extremadamente bajas / The zero-LDL hypothesis. Towards extremely low LDL concentrations

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Colesterol no-HDL como marcador de riesgo y objetivo terapéutico / No-HDL-cholesterol as risk marker and therapeutic goal

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Resultados del estudio REVEAL. ¿Por qué no debemos dar la bienvenida a un nuevo agente hipolipemiante? / Results of the REVEAL study. Why Should we not welcome a new lipid lowering agent?

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PCSK9: estructura y función. PCSK9 y receptor de lipoproteínas de baja densidad. Mutaciones y cambios derivados de estas / PCSK9: Structure and function. PCSK9 and low-density lipoprotein receptor. Mutations and their effects

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) se une al receptor de lipoproteínas de baja densidad (rLDL), lo acompaña al lisosoma para su destrucción y de este modo evita la recirculación del rLDL a la superficie celular de los hepatocitos. En consecuencia, el número de rLDL disminuye y el aclaramiento del colesterol unido a LDL (cLDL) se reduce. Se han descrito mutaciones con ganancia de función en PCSK9 que cursan con un notable incremento en la concentración de cLDL y mutaciones con pérdida de función, que se acompañan de modestas reducciones de cLDL y bajas tasas de enfermedad cardíaca coronaria. La PCSK9 se ha convertido en una prometedora diana terapéutica para disminuir la colesterolemia. En esta revisión se aportan los últimos y principales datos sobre la regulación de PCSK9 y su función molecular en la homeostasis del colesterol

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) binds to the low-density lipoprotein receptor (LDLr) and then targets it for lysosomal degradation in cells, thus preventing LDLr from recycling back to the hepatocyte surface, with a consequent decrease in LDLr density and clearance of LDL-cholesterol (LDLc). There have been reports of both gain-of-function mutations in the PCSK9 gene that cause a marked increase in LDLc conentrations and loss-of-function mutations, which lead to modest reductions in LDLc and low rates of coronary heart disease. The PCSK9 gene has become a promising therapeutic target to reduce blood cholesterol levels. This review discusses the most interesting recent data on PCSK9 regulation and its molecular function in cholesterol homeostasis

Fármacos hipolipemiantes y PCSK9 / Lipid-lowering drugs and PCSK9

PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) es una proteasa producida principalmente en el hígado, que promueve la degradación del receptor de lipoproteínas de baja densidad (rLDL) y, consecuentemente, disminuye su cuantía favoreciendo el aclaramiento de las partículas de LDL. Las estatinas son fármacos que inhiben la enzima HMG-CoA-reductasa, una enzima que cataliza un paso importante en la biosíntesis hepática de colesterol. El descenso del colesterol intracelular hepático producido por estos fármacos se acompaña de un aumento de la actividad del factor de transcripción SREBP2, que conduce al incremento de la expresión génica del rLDL. Al mismo tiempo, este efecto provoca un incremento de PCSK9. El objetivo del presente trabajo es señalar el efecto de los distintos fármacos hipocolesterolemiantes sobre las concentraciones plasmáticas de PCSK9. En términos generales, las estatinas provocan una regulación al alza de PCSK9 y la ezetimiba incrementa este efecto. Por el contrario, otros fármacos como los Þbratos y la niacina pueden disminuir los valores de PCSK9

PCSK9 is a protease, synthesized mainly in the liver, which promotes the hepatic degradation of the LDL receptor and consequently decreases LDL receptor density and clearance of LDL particles. Statins inhibit HMG-CoA-reductase activity, an enzyme that catalyses an important step in hepatic cholesterol biosynthesis. The decrease of the hepatic intracellular cholesterol pool produced by these drugs upregulates the activity of the SREBP2 transcription factor, which subsequently stimulates the expression of the LDL receptor gene, an effect that is followed by an increase in the serum concentration of PCSK9. This article aims to review the effects of different lipid-lowering drugs on plasma PCSK9 concentrations. Overall, statins increase blood PCSK9 levels, an effect that is enhanced by ezetimibe. In contrast, others drugs, such as Þbrates and niacin, could decrease PCSK9 levels

Anticuerpos monoclonales frente a PCSK9: del desarrollo básico a la clínica / Monoclonal antibodies against PCSK9: from bench to clinic

Los anticuerpos son glucoproteínas con alta especificidad de unión a múltiples antígenos gracias al gran número de conformaciones estructurales de sus cadenas variables. La tecnología de los hibridomas (fusión de células de mieloma no secretor con linfocitos productores de inmunoglobulinas) ha permitido la síntesis de grandes cantidades de anticuerpos únicos (monoclonales [mAb]). Los mAb iniciales eran murinos, posteriormente se desarrollaron mAb quiméricos, humanizados y finalmente humanos. La alta selectividad y buena tolerancia de los mAb humanos permite su administración terapéutica para el bloqueo de determinadas moléculas (endógenas o exógenas). Recientemente se han desarrollado mAb humanos selectivos para la zona catalítica de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9). Estos anticuerpos bloquean la PCSK9, favorecen el reciclaje del receptor de lipoproteínas de baja densidad y reducen de modo notable el colesterol circulante. Estudios preliminares indican que la reducción del colesterol mediante anticuerpos anti-PCSK9 puede implicar importantes reducciones en las complicaciones cardiovasculares de la arteriosclerosis

Antibodies are glycoproteins with high specificity binding to multiple antigens due to the large number of structural conformations of the variable chains. Hybridoma technology (fusion of myeloma cells with immunoglobulin-producing lymphocytes) has allowed the synthesis of large quantities of unique antibodies (monoclonal [mAb]). mAbs were initially murine. Subsequently, chimeric mAbs were developed, followed by humanized mAbs and finally human mAbs. The high selectivity and good tolerance of human mAbs allows their therapeutic administration to block specific exogenous or endogenous molecules. Selective human mAbs to the catalytic domain of PCSK9 have recently been developed. These antibodies block PCSK9, favour low-density lipoprotein receptor recycling and markedly reduce circulating cholesterol. Preliminary studies indicate that lowering cholesterol through anti-PCSK9 antibodies may significantly reduce the cardiovascular complications of arteriosclerosis

La PCSK9 sigue dando sorpresas / PCSK9 continues surprising us

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Una visión genética de la hipercolesterolemia familiar / A genetic view of familial hypercholesterolemia

Objetivo: mostrar información revisada de manera sistemática de estudios publicados relacionados con la hipercolesterolemia familiar (HF), la nutrición y los genes que intervienen en el desarrollo de esta patología. Resultados: el análisis de los resultados de investigación consultados pone de manifiesto que la hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se produce debido a mutaciones en genes que codifican el receptor de LDL, que se puede transmitir de forma autosómica dominante o bien autosómica recesiva. La importancia de su diagnóstico radica en que las personas afectas presentan una elevada frecuencia de enfermedad coronaria prematura, reduciéndose de forma importante su expectativa de vida. Conclusiones: no existen criterios clínicos específicos con un valor predictivo absoluto para el diagnóstico de HF; el diagnóstico genético permite demostrar defectos funcionales en el gen del receptor LDL, constituyendo la confirmación definitiva del diagnóstico, de ahí la importancia de presentar una visión genética del desarrollo de esta patología, que puede ser tratada para generaciones futuras de manera adecuada a través de la dietoterapia en la familia afectada (AU)

Objective: to show reviewed information of published studies relating to Familial Hypercholesterolemia (FH), nutrition, and genes involved in the development of this pathology. Results: an analysis showing familial hypercholesterolemia as a disorder occuring due to mutations in gene encoding of the LDL receptor, which can be transmitted as an autosomal dominant or autosomal recessive. It’s diagnosis is important for those with a greater likelihood of premature coronary disease, and can significantly reduce life expectancy. Conclusions: there are no specific clinical criteria with absolute predictive value for the diagnosis of HF, Genetic diagnosis can prove functional defects in the LDL receptor gene, constituting definitive confirmation of the diagnosis, thus the importance of presenting a genetic vision of development of this disease, which can be treated adequately through diet therapy affecting future generations in the family concerned (AU)

Fish oil and vitamin E change lipid profiles and anti-LDL-antibodies in two different ethnic groups of women transitioning through menopause / El aceite de pescado y la vitamina E modifican el perfil lipídico y los anticuerpos anti-ldl en dos grupos étnicos diferentes de mujeres en transición hacia la menopausia

Background: studies have investigated the relationship between the transition through menopause and cardiovascular diseases. White population, generally, have lower levels of traditional coronary heart risk factors, particularly dyslipidemia, hypertension, obesity, and diabetes, and lower rates of coronary heart disease mortality, than black population. Furthermore many studies have shown the cardioprotective and anti-inflammatory effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid) of marine origin. The aim of this study was to investigate the effect of omega-3 supplementation, combined or not with vitamin E, on oxidative biomarkers and lipid profiles in nonwhite and white women with dyslipidemia transitioning through menopause. Methods: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial was conducted. Seventy-four eligible women were assigned to receive: fish oil, fish oil plus vitamin E and placebo for three months. At baseline, 45 and 90 days blood sample for biochemical variables and biomarkers of oxidative stress were taken. Socioeconomic and lifestyle variables were collected with standardized questionnaires. Results: after 90 days the fish oil plus vitamin E treated group had a significant decrease in total cholesterol and LDL-C. Furthermore, there was a decrease in anti-LDL- autoantibodies after 45 days. Plasma TBARS concentrations were increased after 90 days in the group receiving only fish oil when compared to the placebo and fish oil-vitamin E groups. All of the effects observed were independent of ethnic group. Conclusion: supplementation with fish oil and vitamin E reduced total cholesterol and LDL-C, but had opposite. effects on oxidative stress compared to supplementation with fish oil alone (AU)

Introducción: diversos estudios han investigado la relación entre la transición a la menopausia y las enfermedades cardiovasculares. Generalmente, la población de etnia blanca posee bajos niveles de factores de riesgo coronarios, particularmente dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes y bajas tasas de mortalidad por enfermedades del corazón en comparación con la población de etnia negra. Además, varios estudios demostraron efectos cardioprotectores y antiinflamatorios provenientes de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico) de origen marino. El objetivo del estudio fue investigar el efecto de la suplementación de omega-3 combinado o no con vitamina E en biomarcadores oxidativos y perfiles lipídicos en mujeres blancas y no blancas con dislipidemia en transición hacia la menopausia. Métodos: fue realizado un estudio randomizado, duplo-ciego, placebo-controlado. Setenta y cuatro mujeres elegibles fueron escogidas para recibir: aceite de pescado, aceite de pescado con vitamina E y placebo durante tres meses. Fueron recogidas muestras de sangre en de referencia, 45 y 90 días para realizar exámenes bioquímicos y de biomarcadores para estrés oxidativo. Las variables socioeconómicas y de estilo de vida fueron recogidas por medio de cuestionarios estandarizados. Resultados: después de 90 días, el grupo tratado con aceite de pescado con vitamina E tuvo una disminución significativa para colesterol total y LDL-C. Además, hubo una disminución de anticuerpos anti-LDL después de 45 días. La concentración de plasma TBARS aumentó después de 90 días en el grupo que recibió solamente aceite de pescado, comparado con los grupos placebo y aceite de pescado con vitamina E. Todos los efectos observados fueron independientes del grupo étnico. Conclusión: la suplementación con aceite de pescado y vitamina E redujo el colesterol total y LDL-C, pero tuvo un efecto opuesto en el estrés oxidativo comparado con la suplementación solamente con aceite de pescado (AU)

Análisis del control de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad arterial periférica / Analysis of the control of cardiovascular risk factors in patients with peripheral arterial disease

Introducción. El objetivo del presente estudio es determinar el porcentaje de pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) con un control óptimo de sus factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad [c-LDL], presión arterial [PA] y abandono de tabaco). Material y métodos. Estudio descriptivo transversal multicéntrico, realizado en consultas de atención primaria (AP) y de otras especialidades que habitualmente atienden a pacientes con EAP, medicina interna, cirugía vascular (CV), cardiología, endocrinología y nefrología. Selección sistemática de los 10 primeros pacientes con EAP de las consultas de 440 investigadores pertenecientes a todas las comunidades autónomas. Resultados. Se incluyeron en el estudio a 4.087 pacientes. Tenían controlada la PA el 29,5% de los pacientes. La frecuencia de pacientes con control de la PA fue significativamente mejor en consultas de AP (p<0,01). Se observó un control óptimo de los niveles de c-LDL en un 30,4% de los pacientes. Los factores asociados con un control óptimo de este factor fueron el hecho de ser diabético, el encontrarse en estadio I de La Fontaine y el ser atendido por un médico que no fuese de AP, y se controlaba peor en mujeres y en fumadores activos. Conclusiones. Los médicos de AP manejan mejor al paciente hipertenso. Sin embargo, los pacientes atendidos en especialidad frente a AP tienen mayor probabilidad de conseguir un control óptimo de los FRCV. La situación dista de ser la idónea, ya que solo en un 6% se consiguió el control óptimo de todos los FRCV(AU)

Introduction. The objective was to determine the percentage of patients with peripheral arterial disease (PAD) with good control of their cardiovascular risk factors (CVRF) (LDL cholesterol, blood pressure and smoke cessation). Material and methods. Cross-sectional multicentre study. The location was Primary Care and other clinics that typically treat patients with peripheral arterial disease (Internal Medicine, Vascular Surgery, Cardiology, Endocrinology and Nephrology). The first 10 patients with peripheral arterial disease were systematically selected by 440 researchers from all regions. Results. The study included 4087 patients. Blood pressure was controlled in 29.5% of the cases. The frequency of patients with optimal control was significantly better in primary care (p<.01). There was an optimal control of LDL-C levels in 30.4% of patients. Factors associated with optimal control of LDL-C was, being diabetic, stage I of La Fontaine, and being seen by a doctor that was not the primary care physician. Control was worse in women and in smokers. Conclusions. Primary care physicians better manage patients with hypertension. Patients seen in by a specialist as opposed to primary care are more likely to achieve optimal control of CVRF. The situation is far from the ideal, only 6% achieved optimal control of all CVRF(AU)

Análisis funcional de mutaciones en el promotor del LDLR y su relación con la hipercolesterolemia familiar / Functional analysis of LDLR promoter mutations and their relationship with familial hypercholesterolemia

Introducción La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosómica dominante, causada principalmente por mutaciones en la región codificante del gen del receptor de las LDL (LDLR). Sin embargo, varias mutaciones situadas en el promotor de LDLR se han asociado con la HF. La búsqueda de mutaciones en sujetos clínicamente diagnosticados como HF reveló la presencia en la zona promotora de LDLR de 4 mutaciones nuevas en heterocigosidad. Objetivo Estudiar la funcionalidad de las 4 mutaciones nuevas en el promotor del LDLR (c.-36T>G, c.-136C>G, c.-140C>G y c.-208A>T) encontradas en España mediante el uso de la plataforma LIPOchip® en pacientes con sospecha clínica de HF. Métodos Se realizó el análisis funcional de las mutaciones mediante ensayos de retardo de la movilidad electroforética (EMSA) y transfección de promotores mutados con el gen reportero de la luciferasa en cultivos celulares de HepG2. Resultados Las mutaciones c.-136G y c.-140G localizadas en el elemento regulador R3 mostraron un cambio significativo en el patrón de afinidad por las proteínas nucleares en los EMSA. Además, estas mutaciones produjeron una reducción de la actividad del promotor LDLR del 88-93%. Las mutaciones c.-36G y c.-208T no provocaron cambios significativos ni en los experimentos EMSA ni con genes reporteros. Conclusiones Las mutaciones localizadas en el elemento R3 se asocian con HF, mientras que las que se encuentran fuera de los elementos reguladores del promotor de LDLR no son causa directa de hipercolesterolemia. Nuestros resultados revelan la importancia de realizar análisis de funcionalidad de las variantes encontradas en la región promotora de LDLR con objeto de conocer su implicación con el fenotipo HF (AU)

Introduction: Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder mainly caused by mutations in the coding region of the LDLR gene. However, a variety of mutations within the LDLR promoter have been associated with FH. Genetic screening in persons clinically diagnosed with HF revealed the presence of four new heterozygous mutations within the promoter region. Objective: To study the functionality of the four new LDLR promoter mutations (c.-36T>G, c.-136C>G, c.-140C>G and c.-208A>T) found in Spain, using the LIPOchip® platform in patients with clinically suspected FH. Methods: The functional analysis of mutations was carried out by using electrophoretic mobility shift assays (EMSA) and luciferase reporter gene expression in HepG2 transfected cells with the mutated promoters. Results: Two mutations, c.-136G and c.-140, located within the R3 regulatory element, showed a significant change in the pattern of nuclear binding protein affinity. Moreover, these mutations reduced the residual activity of the LDLR promoter by 88-93%. However, mutations c.-36Gand c.-208T, located outside the response elements, produced no significant changes in EMSA experiments or reporter genes. Conclusions: Mutations within the R3 element are associated with FH, while those located outside the regulatory elements of the LDLR promoter are not a direct cause of FH. Our results reveal the importance of functional analysis of the new variants in the LDLR promoter region to identify their role in the FH phenotype (AU)

Una nueva mutación en el promotor del gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad asociada a hipercolesterolemia familiar en homocigosis y heterocigosis / A new mutation in the LDL receptor promoter gene associated with familial hypercholesterolaemia in homo and heterozygosis

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria, relativamente frecuente y asociada al desarrollo de ateroesclerosis y enfermedad coronaria prematuras. En este trabajo, describimos el hallazgo de una nueva mutación (47C>A) en la región promotora del gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (rLDL), principal encargado de este fenotipo. Esta mutación se identificó en una familia uruguaya con un fenotipo típico de HF, en la cual aparecen individuos heterocigotos y homocigotos para la mutación debido a la existencia de consanguinidad. El cambio nucleotídico ocurre en un sitio conservado y funcionalmente relevante del promotor; región en la que anteriormente se han descrito diversas mutaciones que provocan descensos drásticos en la actividad transcripcional del gen. No se han detectado otras variantes en las regiones analizadas del gen. Los análisis genéticos del rLDL asociados a otros genes de susceptibilidad permiten establecer un perfil genómico de riesgo cardiovascular, de aplicación muy necesaria en el tratamiento clínico de familias con HF (AU)

Familial hypercholesterolemia (FH) is an inherited disease, relatively frequent and associated with premature development of atherosclerosis and coronary heart disease. we report a family with several members affected by FH whose phenotype was presumably caused by a substitution of a cytosine by adenine in the promoter region (¿47C>A) of the LDL receptor gene (LDLR). this mutation was identified in an uruguayan family with a typical phenotype of HF in which there are hetero and homozygous individuals for the mutation, due to inbreeding. this mutation, witch has not previously been described, is located on a conserved and functionally relevant domain of the promoter. in this region several mutations have been previously described and it has been demonstrated that they cause drastic decrease in LDLR gene transcriptional activity. No other sequence variants have been detected in the sequenced LDLR gene regions. A molecular analysis of LDLR gene together with other susceptibility genes allows establishing a genomic profile of cardiovascular risk, highly applicable in the clinical management of families with FH (AU)

Efecto de la LDL modificada en la expresión de adipofilina en macrófagos y células musculares lisas de la pared vascular. Implicaciones para el desarrollo de arteriosclerosis / Effect of modified LDL in the expression of adipocyte differentiation-related protein in macrophages and vascular smooth muscle cells. Implications for atherosclerosis progression

Objetivo: Analizar si la unión e interiorización de la LDL modificada por agregación (LDLag) puede inducir la expresión de la proteina adipofilina (ADRP), un marcador de acumulación lipídica, en las células musculares lisas de la pared vascular (CMLV) y macrófagos humanos. Resultados: La LDLag induce la sobreexpresión de ADRP tanto a nivel de ARNm (PCR tiempo real) como a nivel de proteina («western blot») en CMLV (ARNm: 3.06-veces; proteina: 8.58-veces) y también en macrófagos (ARNm: 3.5-veces; proteina: 3.71-veces). Los estudios immunohistoquímicos evidenciaron una alta colocalización entre ADRP y CMLV y también entre ADRP y macrófagos en placas ateroscleróticas avanzadas ricas en lípido. Conclusiones: La captación de LDLag mediante el receptor lipoproteíco LRP1 juega un papel primordial en la formación de células espumosas a partir de macrófagos y de CMLV y, por tanto, en la progresión de la lesión aterosclerótica (AU)

Aims: The objectives of this work were to analyze whether aggregated LDL (agLDL) uptake modulates ADRP expression levels in human vascular smooth muscle cells (VSMC) and macrophages (HMDM). Methods and Results: AgLDL strongly upregulated ADRP mRNA (Real-time PCR) and protein expression (western blot) in human VSMC (mRNA: by 3.06-fold; protein: 8.58-fold) and HMDM (mRNA: by 3.5-fold; protein: by 3.71-fold).. Immunohystochemical studies evidence a high colocolocalization between ADRP/macrophages and ADRP/VSMC in advanced lipid-enriched atherosclerotic plaques. Conclusions:These results demonstrate that agLDL-LRP1 engagement induces ADRP overexpression in both HMDM and human VSMC. ADRP is highly expressed in advanced lipid-enriched human atherosclerotic plaques. Therefore, LRP1-mediated agLDL uptake might play a pivotal role on vascular foam cell formation and atherosclerotic plaque progression (AU)

Diferencias en la presentación clínica en sujetos con fenotipo de hipercolesterolemia familiar por defectos en el receptor LDL y por defectos de la apo B-100 / Differences in clinical presentation between subjects with a phenotype of familial hypercholesterolemia determined by defects in the LDL-Receptor and defects in apo B-100

Introducción y objetivos. La hipercolesterolemia familiar y la apo B-100 defectuosa familiar resultan fenotípicamente indistinguibles. Hoy día es posible diferenciarlas mediante la realización de un análisis genético. Pacientes y método. Comparamos las características clínicas de 13 sujetos con apo B-100 defectuosa familiar y 39 sujetos con hipercolesterolemia familiar. Para comparar la morbimortalidad de ambos grupos utilizamos datos de sus familiares de primer grado. Resultados. Observamos diferencias significativas en los valores de colesterol total (CT) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) de los sujetos afectados, que fueron menores en el grupo de apo B 100 defectuosa familiar (CT 357 ñ 37,3 frente a 415 ñ 79,7 mg/dl; y cLDL 270 ñ 34,2 frente a 355 ñ 72,4 mg/dl). No observamos diferencias en cuanto a la presencia de xantomas, arco corneal, hábito tabáquico, episodio vascular, presión arterial, índice de masa corporal (IMC) e índice cintura/cadera.No hubo diferencias significativas en cuanto a las proporciones de fallecidos y afectados de enfermedad cardiovascular de uno y otro grupo.La diferencia de medias de edad alcanzada sin enfermedad cardiovascular (45,3 ñ 19,9 años en la hipercolesterolemia familiar y familiares, y 51,5 ñ 20,8 años en la apo B100 defectuosa familiar y familiares) resultó significativa (p = 0,023).Conclusiones. La apo B-100 defectuosa familiar produce una hipercolesterolemia clínicamente más benigna que la hipercolesterolemia familiar, por lo que su diferenciación puede ayudar a estratificar el riesgo en los sujetos con estas hipercolesterolemias hereditarias (AU)

Anticuerpos antifosfolipídicos y evolución a conectivopatía: estudio de seguimiento de mujeres con abortos recurrentes / Antiphospholipid antibodies evolving into connective tissue disease: follow-up study of women with recurrent misscarriage

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El objetivo de este estudio fue la determinación del perfil clínico e inmunológico, la tasa de progresión a conectivopatía y posibles variables predictoras de evolución en pacientes con abortos y anticuerpos antifosfolipídicos. PACIENTES Y MÉTODO: Estudiamos prospectivamente la prevalencia de anticuerpos antifosfolipídicos, otras alteraciones autoinmunitarias y su evolución a conectivopatía en 200 mujeres con aborto recurrente. Los anticuerpos antifosfolipídicos se determinaron mediante técnica de enzimoinmunoanálisis (anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM) y por técnicas coagulométricas (anticoagulante lúpico). RESULTADOS: De 200 mujeres con abortos, 69 (34,5 per cent) tuvieron anticuerpos antifosfolipídicos. Treinta y un pacientes (15,5 per cent) tenían anticuerpos anticardiolipina a título moderado-alto. Tras una media de seguimiento de 32 meses, 9 pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos (13 per cent) evolucionaron a lupus eritematoso sistémico o a enfermedad lupus like. Se observaron con más frecuencia cifras bajas de complemento hemolítico total, concentraciones elevadas de inmunocomplejos circulantes y anticuerpos antinucleares positivos en las pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos que evolucionaron a conectivopatía frente a las que no lo hicieron (p < 0,001, p = 0,003 y p < 0,001, respectivamente). La positividad de anticuerpos antinucleares en las pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos predijo de forma independiente la evolución a conectivopatía mediante análisis de regresión de Cox (riesgo relativo = 4,92; p = 0,04).CONCLUSIONES: Un subgrupo de pacientes con abortos y anticuerpos antifosfolipídicos puede evolucionar a conectivopatía. La positividad de los anticuerpos antinucleares podría utilizarse para identificar a pacientes con abortos y anticuerpos antifosfolipídicos positivos que a lo largo de su evolución pueden presentar síntomas indicativos de evolución a conectivopatía sistémica (AU)

Asociación de factores lipídicos, genotipo de APOE y tipos de mutación del gen del receptor de LDL con el infarto agudo de miocardio en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigota / Influence of plasma lipids, APOE genotype and type of LDL receptor gene mutations on myocardial infarction in subjects with familial hypercholesterolemia

FUNDAMENTO: Evaluar la relación de los lípidos, del genotipo de APOE y del tipo de mutación del gen del receptor de LDL, clasificándolas en nulas y no nulas, sobre la prevalencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en individuos heterocigotos con hipercolesterolemia familiar (HF) del sur de Europa, donde existen pocos datos al respecto. PACIENTES Y MÉTODO: Se trata de un estudio transversal que compara individuos con HF e IAM (n = 32) y a individuos con HF sin IAM (n = 76) mayores de 35 años (41 varones y 67 mujeres). En 88 sujetos se estableció el diagnóstico genético, siendo divididos en portadores de mutaciones nulas o no nulas del gen del receptor de LDL. Se han comparado los factores clásicos de riesgo cardiovascular, concentraciones plasmáticas de lípidos y lipoproteínas, tipo de mutación del receptor de LDL y genotipo de APOE entre individuos con HF e IAM y sin IAM. RESULTADOS: Las variables relacionadas con el IAM fueron, en el análisis univariante, la edad, la presencia de xantomas tendinosos o arco corneal, las concentraciones plasmáticas de colesterol total (CT) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), el cociente CT/cHDL > de 5,3 y genotipo 4 de la APOE. Las odds ratio (OR) bipareadas para IAM fueron: la presencia de xantomas o arco corneal, 1,36 (intervalo de confianza [IC] del 95 per cent, 1,08-1,71; p = 0,01); la edad > 54 años (percentil 50 del total de individuos con HF) 1,56 (IC del 95 per cent, 1,19-2,04; p = 0,001), y las concentraciones plasmáticas de CT > 332 mg/dl (percentil 50 del total de individuos con HF), 1,34 (IC del 95 per cent, 1,05-1,71; p = 0,019). En el análisis multivariante sólo la edad (p = 0,002) y el CT (p = 0,032) permanecieron en el modelo. CONCLUSIONES: El IAM en individuos con HF mayores de 35 años de una población del sur de Europa se relaciona de forma univariante con la edad y las concentraciones plasmáticas de CT y cLDL, el cociente CT/cHDL y genotipo 4. El IAM se relaciona de forma independiente con la edad y las concentraciones plasmáticas de CT (AU)

Episodios oportunistas en pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana durante los primeros 6 meses de la terapia antirretroviral de gran actividad / Opportunistic events shortly after beginning HAART in HIV-infected patients

FUNDAMENTO: Analizar la incidencia y las características de los episodios oportunistas en los primeros meses tras el inicio de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). PACIENTES Y MÉTODO: Análisis retrospectivo de las historias clínicas de todos los pacientes infectados por el VIH atendidos en las consultas externas de un hospital de referencia para VIH/sida de Madrid, que iniciaron TARGA durante el segundo semestre del año 1998, con un recuento de linfocitos CD4 inferior a 250 × 106/l. Se recogieron los episodios oportunistas ocurridos durante los 6 meses tras el inicio de la TARGA, así como los parámetros virológicos e inmunológicos, las variables sociodemográficas y el tipo de tratamiento antirretroviral. RESULTADOS: Se incluyó a 269 pacientes y se registraron 21 episodios oportunistas (7,8 por ciento). Al inicio de la TARGA la cifra media (desviación estándar [DE]) de linfocitos CD4 de estos 21 enfermos fue de 137 (92) × 106/l, y la mediana de carga viral, de 24.043 copias de VIH-ARN/ml. Una vez realizado al diagnóstico del episodio oportunista estos valores fueron de 218 (114) × 106/l (p = 0,012) y < 500 copias/ml, respectivamente. Los episodios oportunistas se distribuyeron de la siguiente manera: herpes zoster 9 (43 por ciento), neumonía por Pneumocystis carinii 5 (24 por ciento), sarcoma de Kaposi 3 (14 por ciento), tuberculosis 1, toxoplasmosis cerebral uno, retinitis por citomegalovirus uno y linfoma no hodgkiniano 1 (4,7 por ciento). Durante los cuatro primeros meses tras el inicio de TARGA ocurrieron el 78 por ciento de los episodios. Desarrolló un episodio oportunista el 8 por ciento de los pacientes tratados con análogos de nucleósidos e inhibidores de la proteasa, el 2 por ciento de los que estaban en tratamiento con nucleósidos y no nucleósidos y el 10 por ciento de los que recibían conjuntamente las tres familias de fármacos (p = 0,44). CONCLUSIONES: Un 7,8 por ciento de los pacientes con infección por el VIH con recuentos bajos de linfocitos CD4 desarrollan episodios oportunistas durante los primeros meses después del inicio de TARGA. Una respuesta inflamatoria secundaria al restablecimiento de la inmunidad frente a los agentes patógenos podría explicar esta eventualidad. La retirada de la profilaxis frente a infecciones oportunistas debería demorarse en este grupo de pacientes y la aparición de episodios oportunistas en estos sujetos no puede considerarse un fracaso de la terapia antirretroviral, que debe continuar administrándose (AU)