Esofagitis linfocítica: una causa rara emergente de impactación alimentaria / Lymphocytic oesophagitis: a rare emerging cause of food impaction

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Inmunoterapia en cáncer cutáneo no melanoma / Immunotherapy in Nonmelanoma Skin Cancer

La inmunoterapia en el cáncer emerge como un tratamiento novedoso y prometedor en una gran variedad de tumores, incluido el cáncer cutáneo no melanoma. Los anticuerpos inhibidores de proteínas de control inmunitario están dirigidos fundamentalmente a las moléculas de superficie CTLA-4 (antígeno citotóxico de los linfocitos T) y PD-1 (molécula de muerte programada 1). En el presente artículo se revisan las vías de CTLA-4 y PD-1/PD-L1 (PD-1/ligando de la PD-1) y las evidencias actuales de tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario en los principales tipos de cáncer cutáneo no melanoma

Immunotherapy is emerging as a new and promising treatment for a great variety of tumors, including nonmelanoma skin cancer. Checkpoint inhibitors -antibodies that block proteins that regulate the immune system- mainly target the surface protein CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) and the PD-1/PD-L1 (programmed cell death protein 1/PD-ligand 1) axis. We review the CTLA-4 and PD-1/PD-L1 pathways and current evidence supporting checkpoint inhibitor therapy in the main types of nonmelanoma skin cancer

Quantitative, absolute count-based T-Cell analysis of CD69 upregulation as a new methodology for in vitro diagnosis of delayed-type hypersensitivity reaction to nickel

BACKGROUND: T cells play a major role in delayed-type hypersensitivity reactions. Their reactivity can be assessed by measuring the upregulation of the activation marker CD69, followed by assessment of proliferation and cytokine production. The aim of our study was to develop a novel, whole blood-based, quantitative, absolute count activation index (AI) for analysis of CD69 upregulation in various subsets of T cells in nickel-hypersensitive patients and compare it with previously reported approaches. METHODS: The study population comprised 10 patients with nickel allergy and 9 healthy controls. CD69 expression of CD3+, CD3+CD4+, and CD3+CD8+ T cells in heparinized blood was determined with flow cytometry after incubation with nickel sulfate for 48 hours. The absolute count of CD69+ cells was determined using microbeads. Production of the cytokines IL-2, IL-5, IL-13, and IFN-γ was determined after stimulation of peripheral blood mononuclear cells with nickel sulfate for 48 hours. RESULTS: We showed absolute AI to be the most sensitive approach. The index was calculated as the ratio of the absolute count of nickel-stimulated CD69-positive T cells to the absolute count of CD69-positive T cells in nonstimulated blood. This novel quantitative approach was more discriminative than previously reported approaches in which the T-cell CD69 percentage AI and cytokine production are measured. CONCLUSIONS: Our results demonstrated that measuring the absolute CD69 AI is a novel and accurate approach for quantification of antigen-specific T cells in the blood of patients with hypersensitivity reactions to nickel. This approach may be useful for better in vitro assessment of patients with delayed-type hypersensitivity reactions

ANTECEDENTES: Los linfocitos T juegan un papel importante en las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado. Su actividad puede evaluarse midiendo la expresión del marcador de activación CD69, seguido de la proliferación y la producción de citocinas. El objetivo de nuestro estudio ha sido el desarrollar un novedoso análisis cuantitativo del índice de activación absoluto (AI) en sangre completa de la expresión de CD69, en diferentes subconjuntos de linfocitos T, en pacientes con hipersensibilidad al níquel, y compararlo con los métodos existentes. MÉTODOS: Se estudiaron diez pacientes con alergia al níquel y nueve controles sanos. La expresión de CD69 de los linfocitos T CD3+, CD3+CD4+ y CD3+ CD8+ en sangre heparinizada se determinó con citometría de flujo, después de una incubación con sulfato de níquel durante 48 h. El recuento absoluto de células CD69+ se determinó con microesferas. La producción de las citocinas IL-2, IL-5, IL-13 e IFN-γ se cuantificó después de la estimulación de células mononucleares periféricas, durante 48 h, con sulfato de níquel. RESULTADOS: Se demuestra que la determinación del índice AI absoluto es la metodología más sensible. Se calculó como la relación entre el recuento absoluto de linfocitos T CD69-positivos estimulados con níquel y el recuento absoluto de linfocitos T CD69-positivos en sangre no estimulada. Este nuevo enfoque cuantitativo fue más discriminativo que los enfoques publicados previamente en los que se midió el porcentaje de CD69 de linfocitos T y la producción de citocinas. CONCLUSIONES: Nuestros resultados demostraron que la medición del AI absoluto de CD69 es un enfoque nuevo y preciso para cuantificar los linfocitos T específicos de antígeno en la sangre de pacientes con reacciones de hipersensibilidad al níquel. Este enfoque puede ser útil para una mejor evaluación in vitro de los pacientes con reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado

The lymphocyte transformation test is useful in the diagnosis of fixed drug eruption induced by etoricoxib

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CTLA-4 expression in CD4+ T cells from patients with LRBA deficiency and common variable immunodeficiency with no known monogenic disease

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Overlap between DRESS syndrome and exanthema induced by sulfadiazine in a patient treated with sulfamethoxazole: utility of the lymphocyte transformation test for identification of the culprit drug

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Alergia a medicamentos en la infancia. Valor de las pruebas in vitro / Drug allergy in childhood. Value of in vetro tests

Las reacciones a medicamentos no siempre son de causa alérgica, pues los diversos componentes de los preparados en uso pueden causar reacciones diversas, a veces difíciles de distinguir y que, como es natural, preocupan a los familiares, especialmente si se trata de niños. La presentación clínica varía entre una simple reacción tópica (edema, urticaria) hasta el grave choque anafiláctico. Como pruebas diagnósticas se pueden utilizar desde el test cutáneo o la provocación, no exentas de riesgo, o bien los tests in vitro, como la Degranulación de Basófilos (TDB) o la Transformación Linfoblástica (TTL), utilizados en los pacientes presentados en este estudio, salvo los afectados por aspirina, que requirieron provocación oral, método internacionalmente reconocido (AU)

Drug reactions do not always have an allergic cause, since the different components of the preparations in use can cause different reactions, sometimes difficult to distinguish and that, as is natural, concern the families, especially when dealing with children. The clinical presentation varies from a simple topic reaction (edema, urticaria) to serious anaphylactic shock. As diagnostic tests, skin test or challenge, not exempt of risk, can be used or in vitro tests, such as the Basophil degranulation test (BDT) or Lymphoblastic transformation test (LTT), used in the patients presented in this study, except for those affected by aspirin, who required oral challenge, an internationally recognized method (AU)

Delayed allergic reaction to terbinafine with a positive lymphocyte transformation test

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Biomarcadores de superficie en la activación linfocitaria T: M Implicaciones clínicas en el trasplante / No disponible

Los esquemas actuales de tratamiento inmunosupresor en el postrasplante (posTx) de órgano sólido han permitido disminuir considerablemente las tasas de rechazo en fases tempranas a menos del 20 % en el primer año para trasplantes renales o hepáticos. Sin embargo, la monitorización de la farmacodinamia de los inmunosupresores es insuficiente para determinar los posibles efectos tóxicos relacionados con la inmunosupresión como toxicidad, malignidad, llegando en algunos casos a comprometer la integridad del injerto. Por ello, uno de los objetivos del seguimiento posTx es la individualización de tratamientos y las tomas de decisiones basadas en herramientas de monitorización objetivas de la función celular linfocitaria que permitan adaptar el tratamiento inmunosupresor. Aunque los marcadores de activación pueden expresarse en muchos linfocitos u otros tipos celulares, las dianas de los inmunosupresores son el control de la respuesta linfocitaria T. Los linfocitos T, tras su activación, expresan moléculas específicas dentro de las cuales encontramos algunos receptores de proteínas, moléculas coestimuladoras, moléculas de adhesión, receptores de quimiocinas y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHc-II). Las señales de activación pueden clasificarse en tres tipos: la primera señal, proveniente del complejo cD3-TcR; la segunda señal, derivada de efectos comitogénicos y de protección de apoptosis; y la tercera señal, del refuerzo entre las funciones proinflamatorias y citotóxicas. Las dos últimas señales son difíciles de distinguir ya que muchas vías coestimuladoras comparten efectos sobre sus propiedades funcionales. La expresión de estas moléculas es esencial para la interacción linfocitaria con las células presentadoras de antígenos (cPA) y la capacidad de iniciación de una respuesta inmune adaptativa. En la tabla de las páginas 29 y 30 se resumen los principales marcadores de activación descritos como posibles herramientas de monitorización inmunológica en el trasplante de órgano sólido (AU)

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Docosahexaenoic diet supplementation, exercise and temperature affect cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated mononuclear cells

Acute exercise induces changes in peripheral mononuclear cells’ (PBMCs) capabilities to produce cytokines. The aim was to investigate the effect of docosahexaenoic acid (DHA) diet supplementation on cytokine production, by lipopolysaccharide (LPS)-stimulated PBMCs after exercise, and the in vitro influence of temperature. Fifteen male soccer players were randomly assigned to a placebo or an experimental group. The experimental group consumed an almond-based beverage enriched with DHA (1.16 g DHA/day) for 8 weeks, whereas the placebo group consumed a similar non-enriched beverage. Blood samples were taken before and after the nutritional intervention in basal conditions and 2 h after acute exercise. Nutritional intervention significantly increased the DHA content in erythrocytes only in experimental group (from 34 ± 3.6 to 43 ± 3.6 nmols DHA/109 erythrocytes). Exercise significantly increased Toll-like receptor 4 (TLR4) in PBMCs but only in the placebo group (203 %). Exercise also significantly increased IL6, IL8, VEGF, INFγ, TNFα, IL1α, IL1β, MCP1, and EGG production rates by LPS-stimulated PBMCs, and this response was attenuated by DHA supplementation. Temperature but not DHA also affected the pattern of cytokine production increasing IL6, IL8, IL1β, and MCP1 synthesis. The higher change was evidenced in IL1β increasing the production rate at 39.5 °C from 3.19 ± 0.77 to 22.4 ± 6.1 pg/h 106 PBMC in placebo and from 2.36 ± 0.11 to 10.6 ± 0.38 pg/h 106 PBMC in the supplemented group. The profile of affected cytokines differs between temperature and exercise, suggesting a different PBMC activation pathway. DHA diet supplementation only attenuated cytokine production after exercise and not that induced by temperatura (AU)

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Delayed allergic reaction to acenocoumarol with a positive lymphocyte transformation test

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Fisiopatología de la activación del linfoci / No disponible

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Cambios en las Subpoblaciones de Linfocitos B y T en el Título de Anticuerpos Anti-Acuaporina-4 tras el Tratamiento de un Brote Agudo con Inmunoglobulinas y Rituximab / Changes in B and T-cell subsets and NMO-IgG levels after immunoglobulins and rituximab treatment for an acute attack of neuromyelitis optica

Antecedentes: La neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad predominantemente humoral mediada por anticuerpos IgG-NMO/AQP-4. Sin embargo, no se conoce bien la contribución de las diferentes subpoblaciones de células B y T en su patogenia o en la respuesta a los tratamientos. Objetivos: Describir los cambios clínicos e inmunológicos asociados al tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (Ig-IV) y rituximab (RTX) en una paciente con un brote grave de NMO y síntesis intratecal de IgG-NMO/AQP-4 que no había respondido a metilprednisolona y recambio plasmático. Métodos: Se analizaron, de forma secuencial en el LCR y en la sangre periférica (SP), las subpoblaciones linfocitarias mediante citometría de flujo multiparamétrica y los IgG-NMO/AQP-4, antes y después del tratamiento con Ig-IV y RTX. Resultados: En el LCR antes del tratamiento, y comparado con la SP, predominaban las células T CD4+ y estaban menos representadas las T CD8+ y las B CD19+. Tras el tratamiento, el porcentaje de células T CD4+ se mantuvo alto, el de T CD8+ aumentó y el de B CD19+ disminuyó, aunque menos que en la SP. Al comparar los LCR se vio que tras la terapia el porcentaje de células T CD8+ memoria efectoras y efectoras había aumentado, y el de células B memoria IgM y el de células B con cambio de isotipos, disminuido. Los cambios observados fueron paralelos a la negativización de los IgG-NMO/AQP-4 y a la mejoría clínica. Conclusiones: Nuestros hallazgos confirman que, además de una respuesta inmunitaria humoral intratecal durante el brote de NMO, subpoblaciones específicas de células B y T participan en la modulación de la inflamación dentro y fuera del sistema nervioso central

Background: There is increasing evidence supporting that neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory humoral mediated disorder associated with NMO-IgG/AQP-4 antibodies. However, little is known about the subsets of B cells and T cells that contribute to the pathogenesis or therapy response. Objectives: To describe the clinical and immunological changes associated with intravenous immunoglobulins (IV-Igs) plus rituximab (RTX) in a patient with a severe acute attack of NMO and intrathecal synthesis of NMO-IgG/AQP-4, who previously did not respond to intravenous methylprednisolone and plasma exchange. Methods: We sequentially analysed the levels of NMO-IgG/AQP-4 by immunohistochemistry, and B and T cells subsets by multiparametric flow-cytometry, in the CSF and peripheral blood (PB), before and alter IV-Igs plus RTX therapy. Results: In the CSF before treatment, and compared with PB, there was a higher percentage of CD4+ T cells and a lower percentage of CD8+ T cells and CD19+ B cells. After therapy, the percentage of CD4+ T cells remained high, and that of CD8+ T cells increased. The observed decrease in the percentage of CD19+ B cells was lower than in the PB. When the CSF was compared, it was found that the percentage of effector-memory and effector CD8+ T cells had increased after therapy, and that of IgM memory B cells and switched-memory B cells decreased. The observed changes paralleled the decrease of NMO-IgG/AQP-4 results to negative and the clinical improvement. Conclusions: Our findings confirm that, besides intrathecal humoral immune response against AQP4, B and T cell subsets are involved in the modulation of inflammation within and outside the central nervous system

Nuevas dianas terapéuticas en artritis psoriásica / New therapeutic targets in psoriatic arthritis

Los registros estiman que un tercio de los pacientes con artritis psoriásica (Aps) son «resistentes» a los bloqueantes del TNF-alfa. Por ello, la búsqueda de nuevos abordajes terapéuticos de la enfermedad es un objetivo que se puede considerar justificado. Actualmente las opciones terapéuticas que han probado su eficacia, son las vinculadas a la inhibición de la vía coestimuladora del linfocito T (abatacept y alefacept) y el bloqueo de la fracción P40 de la IL-12 e IL-23 (ustekinumab). Una novedosa vía de inhibición, que merece especial atención, es la que ofrece Apremilast. Esta molécula inhibe la fosfodiesterasa IV encargada de hidrolizar la adenosina monofosfato cíclica a adenosina monofosfato, lo que provoca un aumento de la cAMP. Este metabolito se relaciona con una disminución del TNF alfa. Capaz de provocar una modesta eficacia (respuesta ACR 20 del 43%), estudios posteriores han demostrado una mejoría en la escala visual analógica y en el SF36 respecto al grupo placebo. Actualmente hay en marcha 5 ensayos clínicos en fase III que evaluarán su eficacia en parámetros de inflamación y de progresión radiográfica. El espectro de posibilidades, ante el fracaso terapéutico con anti-TNF alfa, se amplía con la aparición de diversos reportes donde se ha mostrado eficacia en la utilización individual con agentes inhibidores del CD20 y de la IL-1. Se está demostrando en pacientes con artritis reumatoide (AR) la eficacia de las moléculas que inhiben la transducción de las señales de las citocinas (Anti-JAK), por lo que es posible que en un futuro sean utilizadas en pacientes con Aps (AU)

Registries estimate that one third of patients with psoriatic arthritis (PsA) are "resistant" to of TNF-alpha blockers. Therefore, the search for new approaches to treatment of this disease may be justified. Currently the treatment options that have proven effective are associated with inhibition of the T cell costimulatory pathway (abatacept and alefacept) and blocking the P40 fraction of IL-12 and IL-23 (ustekinumab). A novel pathway inhibition, which deserves special attention is offered by apremilast. This molecule inhibits phosphodiesterase IV, responsible for hydrolyzing cyclic adenosine monophosphate to adenosine monophosphate, which causes an increase in cAMP. This metabolite is associated with decreased TNF-alpha. It has a modest efficacy (ACR 20 response of 43%), and subsequent studies have shown an improvement in visual analog scale and the SF36 compared to placebo. Currently there are five clinical trials in phase III to assess its effectiveness in parameters of inflammation and radiographic progression. The spectrum of possibilities before treatment failure with anti-TNF alpha, is augmented by the appearance of several reports that show efficacy with the individual use of CD20 inhibitors and IL-1. In patients with rheumatoid arthritis (RA) the effectiveness of molecules that inhibit signal transduction of cytokines (Anti-JAK) has been proven, so it is possible that in the future they may be used in patients with PsA (AU)

Interleukin-15 enhances T-cell responses by stimulation with dendritic cells

INTRODUCTION: Cytokines play important roles in regulating immune responses. Interleukin-2 (IL-2) has usually been used as an adjuvant to enhance antitumour immune responses. However, its crucial role in activation-induced cell death, inhibition of homeostatic proliferation of CD8+ memory T cells and its notable biological side effects impair its prospect of application. IL-15 has several similar functions to IL-2 and shows potential advantages over IL-2, and is being investigated to enhance antitumour dendritic cell (DC) vaccine strategies in our ongoing studies. OBJECTIVE: In this preliminary study, we evaluated the ability of IL-15, compared with IL-2, to act as an adjuvant to enhance T-cell responses activated by DCs in vitro. MATERIALS AND METHODS: Bone marrow-derived DCs (BMDCs) were pulsed with tumour antigens and used to stimulate lymphocyte responses in the presence of IL-15 or IL-2. The activated T lymphocytes were examined by flow cytometric analysis, and interferon-γ (IFN-γ) enzyme-linked immunospot and cytotoxicity assays. RESULTS: IL-15 was observed to activate lymphocytes with comparable phenotype characteristics of activated/memory CD8+ lymphocytes, compared with IL-2. Both in primary and secondary stimulation with DCs, when using IL-15 as an adjuvant, activated lymphocytes showed higher proportions of IFN-γ-secreting subsets. In secondary stimulation with BMDCs in the presence of IL-15, the activated lymphocytes showed a stronger cytotoxicity to antigen-specific tumour target cells. CONCLUSIONS: Our study suggested that IL-15 might be a prospective adjuvant for a DC vaccine strategy against cancers. The further observation that IL-15 acts as an adjuvant for an antitumour DC vaccine strategy is worth investigating (AU)

The role of iron in tumour cell proliferation

Iron has a pivotal role in homeostasis due to its participation in virtually all of the body's oxidation-reduction processes. However, iron can also be considered a double-edged weapon, as its excess may lead to an increased risk of developing cancer, presumably by the generation of reactive oxygen species, and its role as substrate to enzymes that participate in cell proliferation. Thus, iron might as well be considered a cofactor in tumour cell proliferation. In certain pathological conditions, such as haemochromatosis, hepatitis B and C virus infection, asbestosis and endometriosis, iron overload may increase the risk of cancer. By contrast, iron depletion could be considered a useful adjunct in antitumour therapy. This paper reviews the current scientific evidence behind iron's role as a protumoral agent, and the potential benefit of a state of iron depletion in patients with cancer (AU)

Rituximab monotherapy in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma

Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma (NLPHL) accounts for approximately 5% of Hodgkin's lymphoma, presents with early-stage disease and has an indolent course. Treatment is not well established. We present a patient diagnosed with NLPHL and treated with Rituximab second-line therapy after chemotherapy (AU)