Ceftobiprole: pharmacokinetics and PK/PD profile

Ceftobiprole shows many similar pharmacokinetic properties to other cephalosporins, except for not being orally bioactive, and that it is administered by IV infusion as the prodrug ceftobiprole medocaril, which is subsequently hydrolyzed in the blood into the active molecule. Distribution focus in extracellular fluid and active antibiotic concentration has been proven in different corporal tissues using dosing regimen of 500 mg intravenous infusion over 2 h every 8 h. Ceftobiprole is eliminated exclusively into the urine, thus the reason why dose adjustment is required for patients with moderate or severe renal impairment, or increased creatinine clearance. However, there is no need for dose adjustments related with other comorbidities and patients' conditions such as age, body weight. Although considering distribution features, molecular weight and dose fraction, increase dosing regimen might be necessary in patients using renal replacement therapy. The half-life of ceftobiprole is more than 3 h, allowing to easily reach optimal PK/PD parameters with the infusion time of 2 h, using the usual dosing regimen

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Aumento del aclaramiento de creatinina: ¿Cuánto más, mejor? / Augmented renal clearance: Much more is better?

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Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT 2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2 / Dapagliflozin, the first SGLT-2 inhibitor in the treatment of type 2 diabetes

Dapagliflozina es el primer inhibidor selectivo del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) aprobado por la European Medicines Agency (Agencia Europea del Medicamento, EMA) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Dapagliflozina bloquea la reabsorción renal de glucosa, al inhibir el cotransportador SGLT2, produciendo un aumento de la excreción renal de glucosa y una reducción de los valores plasmáticos de glucosa. Su mecanismo de acción es independiente de la función de la célula β o de la modulación de la sensibilidad a la insulina. En los estudios fase III, dapagliflozina a dosis de 5 o 10 mg/día en monoterapia en pacientes no tratados previamente, o añadida a otros antidiabéticos como metformina, glimepirida, pioglitazona o insulina, reduce significativamente los valores de HbA1c y la glucemia en ayunas frente a placebo a las 24 semanas. Además, en el estudio comparativo frente a glipizida, dapagliflozina no fue inferior en el control de la glucosa a las 52 semanas cuando se utiliza como terapia añadida en pacientes diabéticos no controlados con metformina. En la mayoría de los ensayos clínicos dapagliflozina redujo el peso. La combinación de ambos efectos (mejoría del control glucémico y reducción ponderal) se alcanza en mayor grado en los tratamientos que combinan dapaglifozina. En los estudios de extensión, el efecto sobre el control glucémico y sobre la reducción ponderal se mantiene a los 2 y a los 4 años. Dapagliflozina fue bien tolerada. Las infecciones urinarias y genitales fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron dapagliflozina que con placebo. Los episodios de hipoglucemia son escasos con dapagliflozina. En conclusión, dapagliflozina es una nueva opción terapéutica para el manejo de la diabetes tipo 2, sobre todo cuando se utiliza como terapia añadida a otros antidiabéticos (AU)

Dapagliflozin is the first novel sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitor approved by the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of type 2 diabetes. By inhibiting SGLT2, dapagliflozin blocks reabsorption of filtered glucose in the kidney, increasing urinary glucose excretion and reducing blood glucose levels. Its mechanism of action is independent of pancreatic β cell function and modulation of insulin sensitivity. The results of phase III clinical trials showed that dapagliflozin, at a dose of 5 or 10 mg/day for 24 weeks as monotherapy in previously untreated patients, or as add-on combination therapy with metformin, glimepiride, pioglitazone or insulin-based therapy, significantly reduced both HbA1c and fasting plasma glucose levels compared with placebo. In addition, dapagliflozin was noninferior to glipizide, in terms of glycemic control after 52 weeks, when used as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. In most clinical trials, dapagliflozin reduced body weight. The combination of both effects (improved glycemic control and weight loss) is achieved to a greater extent in treatments that include dapaglifozin. Longer-term extension studies indicated that the efficacy of dapagliflozin on the glycemic control and weight reducción is maintained for up to 2 and 4 years. Dapagliflozin was well tolerated. Genital infections and urinary tract infections were more frequent in patients who received dapagliflozin than in placebo recipients. Hypoglycemic episodes were scarce with dapagliflozin. In conclusion, dapagliflozin is a novel option for the management of type 2 diabetes, particularly when used as add-on therapy (AU)

Límites de la medicación oral y transdérmica convencional en la enfermedad de Parkinson / Limits of conventional oral and transdermal medication in Parkinson’s disease

En el momento actual, contamos con medicación antiparkinsoniana eficaz y potente, lo que permite una capacidad funcional aceptable durante los primeros años de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, con el paso del tiempo, existe un deterioro motor y funcional en parte por la presencia de complicaciones motoras y no motoras. La medicación convencional no es capaz de dar respuesta suficiente si las fluctuaciones motoras son superiores a 3-4 horas. En ese punto es razonable evaluar otras terapias; entre ellas hay que considerar, por su sencillez y eficacia, la apomorfina en inyección subcutánea y posteriormente la apomorfina en infusión. La apomorfina es un tratamiento muy efectivo y claramente infrautilizado en la enfermedad de Parkinson avanzada (AU)

At the present time, we have effective and potent antiparkinsonian drugs available which allow patients to have an acceptable functional capacity during the early years of Parkinson’s disease. Yet, as time goes by, motor and functional deterioration develop, partly due to the presence of motor and non-motor complications. The conventional medication is unable to provide an adequate response if the motor fluctuations are beyond 3-4 hours of duration. At this point, it is reasonable to consider other therapies; among them subcutaneous apomorphine injection must be taken into account due to its simplicity and efficacy and later on, subcutaneous apomorphine infusion. Apomorphine is a very effective and clearly underused drug in the treatment of advanced Parkinson’s disease (AU)

Farmacocinética del tacrolimus tras la aplicación tópica de una pomada de tacrolimus en pacientes adultos y pediátricos con dermatitis atópica / Pharmacokinetics of tacrolimus following topical application of tacrolimus ointment in adult and paediatric patients with atopic dermatitis

Introducción. Los aspectos de seguridad relacionados con la terapia sistémica inmunosupresora han suscitado una serie de cuestiones sobre la exposición sistémica al tacrolimus cuando se aplica por vía tópica. Objetivo. Resumir la información actualmente disponible sobre la farmacocinética de la pomada de tacrolimus y compararla con la farmacocinética de tacrolimus administrado de forma sistémica. Resultados. Estudios farmacocinéticos en los que se ha administrado la pomada de tacrolimus a pacientes (adultos y niños) con dermatitis atópica moderada a severa han demostrado que la exposición sistémica es baja y con una elevada variabilidad. Los pacientes con mayores superficies de tratamiento mostraron tendencia a una mayor exposición al fármaco, pero no hubo indicios de acumulación sistémica. En general, el 96, 92 y 97% de las muestras de sangre analizadas contenían concentraciones de tacrolimus inferiores a 1 ng/ml, y el 23, 17 y 20%de las muestras estaban por debajo de 0,025 ng/ml (límite inferior de cuantificación), en adultos, niños de 6-12 años y lactantes de 3-24 meses, respectivamente. Conclusión. Aunque el tacrolimus administrado por vía tópica se absorbe sistémicamente, la exposición global medida en función del área bajo la curva (AUC)0-24 es baja y muy variable. El grado de exposición sistémica es mayor en los pacientes con superficies de tratamiento mayores pero, incluso en pacientes con superficies tratadas de hasta el 75%, la exposición sistémica es sustancialmente inferior a la observada en pacientes trasplantados. La exposición sistémica a tacrolimus tiende a reducirse a medida que las lesiones cutáneas curan, y no hay indicios de acumulación sistémica a pesar de las aplicaciones repetidas de la pomada. La pomada de tacrolimuses eficaz y bien tolerada (AU)

Background. Safety concerns related to systemic immunosuppressive therapy have raised questions regarding systemic exposure to topically applied tacrolimus. Objective. To summarise all currently available information on the pharmacokinetics of tacrolimus ointment and to compare it with the pharmacokinetics of systemic use of tacrolimus. Results. Low and highly variable systemic exposure has been shown in pharmacokinetic studies of tacrolimus ointment performed in patients (adults and children) with moderate to severe atopic dermatitis. Patients with larger treatment areas tended to have higher exposure to the drug, but there was no evidence of systemic accumulation. Overall, 96, 92 and 97% of the blood samples assayed contained tacrolimus concentrations below1 ng/ml, and 23, 17 and 20% of samples were below 0.025 ng/ml (the lower limit of quantification) in adults, children aged 6-12 and infants aged 3-24 months, respectively. Conclusion. Although tacrolimus applied topically is absorbed systemically, the overall exposure as measured by the area under the curve (AUC)0-24 is low and highly variable. The extent of systemic exposure is higher in patients with larger treatment areas, but even in patients with up to 75% of the body surface area treated, the systemic exposure is substantially lower than that measured in transplant patients. Systemic exposure to tacrolimus tends to decrease as the skin lesions heal and there is no evidence of systemic accumulation despite repeated applications of ointment. The tacrolimus ointment was efficacious and well-tolerated (AU)

Efectos clínicos y farmacocinética de ropivacaína y bupivacaína en la analgesia epidural durante el trabajo de parto / Clinical effects and pharmacokinetics of ropivacaine and bupivacaine for epidural analgesia during labor

OBJETIVO: Comparar la eficacia analgésica, farmacocinética y liberación de histamina, de ropivacaína y bupivacaína, asociadas a fentanilo, en perfusión continua epidural para el trabajo de parto. PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio prospectivo en 40 pacientes, parturientas a término, que solicitaron analgesia epidural. Se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos de 20: grupo R recibieron un bolo epidural de 10 ml de ropivacaína al 0,25 por ciento, y grupo B de bupivacaína al 0,25 por ciento, con posterior conexión a PCA (100 ml de ropivacaína o bupivacaína al 0,125 por ciento respectivamente + 0,30 mg de fentanilo), en perfusión continua de 5 ml/h, con posibilidad de bolos. Las variables estudiadas fueron: edad, peso, talla, bloqueo sensitivo y motor, presión arterial media y frecuencia cardiaca maternofetales, número de bolos, dosis total de anestésico local (AL), duración y tipo del parto, incremento de oxitocina, Apgar al 1 y 5 min, niveles plasmáticos de AL a los 30 min del bolo inicial, final de la dilatación, vena umbilical, y 30 min después del cierre de la perfusión; tiempo de aclaramiento, vida media de eliminación de ambos anestésicos, y test de liberación de histamina mediante radioinmunoanálisis. RESULTADOS: No se encontraron diferencias significativas en la evolución del parto y en el test de Apgar. Las concentraciones plasmáticas de ropivacaína fueron superiores a las de bupivacaína (p<0,03). El aclaramiento en ambos grupos fue similar. La vida media de eliminación de ropivacaína fue significativamente inferior a la bupivacaína (5,2 ñ 0,7 h frente a 10,8 ñ 1,06 h). CONCLUSIONES: La analgesia fue igualmente eficaz sin efectos adversos materno-fetales con micción espontánea y ausencia de bloqueo motor en ambos grupos. Las concentraciones plasmáticas fueron mayores para ropivacaína pero sin que los niveles fueran tóxicos (AU)

Modelado farmacocinético de ciclosporina en pacientes con trasplante renal / Cyclosporin pharmacokinetic modeling in renal transplant patients

Objetivo: El objetivo de este trabajo era caracterizar el comportamiento farmacocinético de ciclosporina oral (CsA) en pacientes con trasplante renal, a partir de la concentración sanguínea valle (C0) y, desarrollar y evaluar un método bayesiano para el ajuste individualizado de dosis diaria (DD).Material y métodos: Sesenta y siete pacientes (42 hombres y 25 mujeres) receptores de un injerto renal y subsidiarios de tratamiento con CsA (Sandimmun Neoral®) asociada a micofenolato de mofetilo (2g/día) y prednisona (0,5-1 mg/kg/día), fueron asignados aleatoriamente en dos grupos. El grupo A (n=48 pacientes) se utilizó para caracterizar el comportamiento farmacocinético de CsA y el grupo B (n=19 pacientes) se utilizaron para evaluar la capacidad predictiva bayesiana del modelo farmacocinético desarrollado. Se evaluaron distintas funciones para describir la relación entre DD y C0 a través de modelos de efectos mixtos, implementados en el software NONMEN. La exactitud y la precisión se evaluó mediante la media y la desviación estándar del error de predicción estandarizado de la DD. Resultados: El modelo de Michaelis-Menten con los parámetros constante de Michaelis-Menten (Km) y dosis máxima diaria (Dmax) dependientes del tiempo y, con términos autorregresivos de primer orden de DD y C0 incorporados al modelo estructural de forma aditiva, fue el modelo con el que se obtuvo el mejor ajuste de los datos experimentales. En el modelo final, el parámetro Dmax está afectado por los valores de urea plasmática y presenta un tiempo medio de estabilización de 90,90 días (IC 95 por ciento: 52,60 a 250 días). Para un valor de urea plasmática de 50 mg/dL, el valor inicial de Dmax es de 3 mg/kg/día (IC 95 por ciento: 1,81 a 4,19 mg/kg/día) y disminuye de forma exponencial con el tiempo post-trasplante hasta alcanzar un valor constante de 2,16 mg/kg/día (IC 95 por ciento: 1,41 a 2,91 mg/kg/día). El parámetro Km presenta un valor de tendencia central de 93,60 ng/mL (IC 95 por ciento: 28,60 a 158,60 ng/mL) y el tiempo medio necesario para su estabilización es de 12,70 días (IC 95 por ciento: 9,80 a 17,90 días). La variabilidad residual de este modelo ha sido de 8,2 por ciento. El cálculo de la media de los errores de predicción estandarizados poblacionales e individuales y su desviación estándar, así como sus intervalos de confianza 95 por ciento, confirma la adecuada exactitud y precisión de las predicciones realizadas, a priori y a posteriori, con este modelo. Además, proporciona entre 70 y 100 por ciento de predicciones a posteriori realizadas de forma secuencial con error de predicción por debajo del 10 por ciento. Conclusión: La caracterización del comportamiento farmacocinético de CsA exige considerar los parámetros Dmax y Km como funciones no lineales del tiempo y la adición al modelo de los términos autorregresivos de primer orden de DD y C0 (AU)

Intoxicación por triyodotironina. Estudio clínico y farmacocinético / Triiodothyronine intoxication. A clinical and pharmacokinetic study

A una mujer tiroidectomizada por carcinoma papilar de tiroides se le suspendió el tratamiento con L-tiroxina para realizar un estudio de extensión cinco semanas después. Para minimizar sus síntomas durante las tres primeras semanas se le prescribió tratamiento con cápsulas de 25 µg de triyodotironina cada 8 horas. Nueve días después consultó por dolor abdominal, náuseas, vómitos, fiebre de 40 ºC, mareo y molestia torácica. Mediante inmunoanálisis quimioluminiscente se detectó una triyodotironina sérica total de 575,2 nmol/l a las 11 horas de la toma de la última cápsula (valor normal: 1,1-2,9 nmol/l). A lo largo de los diez días siguientes la enferma presentó delirio, agitación, taquicardia, hipertensión arterial, estreñimiento y luego diarrea, pero no arritmias ni temperatura superior a 38 ºC. Se realizaron 59 determinaciones de triyodotironina total para determinar la cinética de eliminación de esta hormona. Se calcula que la máxima concentración sérica tras la ingestión de la última cápsula debió ser de 794,3 nmol/l, es decir, 397 veces superior al promedio de la normalidad. La vida media de eliminación fue de 24 horas y 40 minutos. La hemoperfusión con carbón activado no tuvo impacto alguno sobre la velocidad de eliminación. La concentración de triyodotironina se normalizó a las 200 horas de la toma de la última cápsula, pero las manifestaciones clínicas tardaron tres días más en desaparecer. Los datos farmacocinéticos sugieren que la intoxicación pudo deberse a que durante nueve días la paciente tomara cápsulas con 5 mg de triyodotironina, es decir, una dosis 200 veces mayor que la prescrita por su médico (AU)

Importancia de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en las interacciones farmacológicas / Importance of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in drug interactions

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Uso de bloqueadores beta de acción corta en el perioperatorio de cirugía cardíaca / The use of short-acting beta-blockers in cardiac surgery

Los bloqueadores beta de acción ultracorta desempeñan un importante papel en el control perioperatorio de la presión arterial sanguínea, particularmente en aquellas situaciones en las que se requiere una rápida reversión de los efectos. El esmolol parece ofrecer muchos de los efectos deseables de los bloqueadores beta, junto con una vida media corta y una rápida finalización de su acción. En la mayoría de los casos una terapia combinada con fármacos vasodilatadores ofrece un control hemodinámico óptimo.Los bloqueadores beta de acción ultracorta han demostrado su eficacia en el control de las arritmias, en especial de las taquicardias de complejo estrecho. Futuras aplicaciones de los bloqueadores beta de acción ultracorta pueden ser la prevención de la desensibilización de los receptores betaadrenérgicos, que se asocia con la respuesta al estrés durante la cirugía cardíaca. Está siendo investigado el papel de los bloqueadores beta en la protección miocárdica primaria contra la lesión isquémica (AU)

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Remifentanilo en cirugía cardíaca / Remifentanil in heart surgery

Se describe la aportación que ha incorporado el remifentanilo a las técnicas anestésicas empleadas en cirugía cardíaca. Se detallan las características farmacocinéticas, así como nuestra experiencia clínica en distintos modos y dosis de perfusión, tanto en la inducción como en el intra y postoperatorio (AU)

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Monitorización de fármacos antituberculosos. ¿Tiene utilidad en la clínica? / Monitoring anti-tuberculosis medication: Is it clinically useful?

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