Tadalafilo: nuevos aspectos de la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 en el tratamiento de la hipertensión pulmonar / Tadalafil: Novel aspects of phosphodiesterase-5 inhibition in the treatment of pulmonary hypertension

Desde 2009, el tadalafilo, un potente y selectivo inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), puede representar una nueva alternativa terapéutica eficaz y segura para pacientes con hipertensión pulmonar (HP) en clases funcionales II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS) —como detallan las «Guías de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la HP» de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la European Respiratory Society (ERS)—, en términos de beneficios en ejercicio, en retraso del deterioro clínico y en calidad de vida. Por otra parte, dado su mayor vida media, que permite su dosificación única diaria oral de 40 mg, podría mejorar el cumplimiento terapéutico —facilitando una mayor adhesión al tratamiento— de los pacientes con HP (AU)

Tadalafil, which was commercialized in 2009, is a potent and selective phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor, and may be a safe and effective therapeutic alternative for patients with class II and III pulmonary hypertension (PH) in the World Health Organization’s classification – as stated in the Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of PH of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) – providing benefits in exercise tolerance, delaying clinical deterioration and improving quality of life. Given the greater half-life of this drug, allowing a single oral dose of 40 mg per day, tadalafil could improve therapeutic compliance – thus facilitating treatment adherence – among patients with PH (AU)

Actualización del ácido gamma-hidroxibutírico / Update on gamma-hydroxybutyric acid

Objetivo. Se presenta una revisión actualizada de losprincipales aspectos farmacológicos, junto con los efectos clínicosy conductuales, asociados al ácido gamma-hidroxibutírico (GHB).Desarrollo. Numerosos estudios farmacológicos, neuroquímicos yelectrofisiológicos indican claramente que el GHB endógeno desempeñaun papel como neurotransmisor y/o neuromodulador en el sistemanervioso central (SNC). Así, el GHB exhibe mecanismos específicosde síntesis, liberación y recaptación, así como lugares deunión específicos que sugieren la existencia de un sistema GHBérgicocentral. Esta sustancia, popularmente conocida como ‘éxtasislíquido’ es, además, una droga con potencial de abuso, cuya administraciónprolongada puede producir dependencia y un síndromede abstinencia tras el cese de su consumo. Sus principales accionesconductuales incluyen sedación/sueño, inducción de crisis de ausencia,catalepsia o reducción de la agresión, entre otras. Algunosde estos efectos parecen relacionarse con una interacción descritaentre el sistema GHBérgico y los receptores dopaminérgicos y gabérgicosen el SNC. Desde el punto de vista clínico, su uso ha aprobadoen algunos países para el tratamiento del síndrome narcoléptico,y se ha planteado también su posible utilidad en el tratamientode la dependencia del alcohol y los opiáceos. Finalmente, estudiosrecientes con animales de experimentación sugieren la existencia deun posible efecto neurotóxico tras su administración prolongada endosis con potencial de abuso. Conclusiones. El GHB es un compuestoextraordinariamente interesante. Funciona como un neurotransmisor/neuromodulador en el SNC. Es, además, una droga recreativacon potencial de abuso, y puede utilizarse para el tratamientode diversas patologías, especialmente de la narcolepsia. Sinembargo, el posible desarrollo de neurotoxicidad tras su administraciónprolongada limita considerablemente su utilidad en contextosclínicos

Aims. The article offers an updated review of the main pharmacological aspects of gamma-hydroxybutyric acid(GHB), as well as its clinical and behavioural effects. Development. A number of pharmacological, neurochemical andelectrophysiological studies have clearly shown that endogenous GHB plays a role as a neurotransmitter and/or neuromodulatorin the central nervous system (CNS). GHB displays specific synthesis, release and reuptake mechanisms, as well asparticular binding sites that suggest the existence of a central GHBergic system. This substance, popularly known as ‘liquidecstasy’, is also a potentially abusable drug; if administered for prolonged periods of time it can lead to dependence andwithdrawal symptoms after the patient stops taking it. Its chief behavioural actions include sedation/sleepiness, induction ofabsence seizures, catalepsy or reduced aggression, among others. Some of these effects appear to be related to an interactionthat has been reported to exist between the GHBergic system and the dopaminergic and GABAergic receptors in the CNS.From the clinical point of view, its use has been approved in some countries to treat the narcoleptic syndrome, and it has alsobeen considered for possible use in the treatment of alcohol or opiate abuse. Finally, recent studies conducted with laboratoryanimals suggest the existence of a possible neurotoxic effect following prolonged administration in abusable dosages.Conclusions. GHB is an extraordinarily interesting compound. It acts as a neurotransmitter/neuromodulator in the CNS. It isalso an abusable recreational drug and may also be used to treat a number of different pathological conditions, the mostimportant of which is narcolepsy. The possible development of neurotoxicity following prolonged administration, however,imposes considerable limitations on its usefulness in clinical contexts

Avances en la terapéutica molecular de la depresión / Advances in the molecular treatment of depression

Objetivo. Revisar la terapéutica farmacológica antidepresiva presente y futura basada en los avances de la biotecnología. Desarrollo. La visión simplista y errónea de un único sistema neurotransmisor alterado en la depresión y, por tanto, un único tratamiento, ha cambiado. Las técnicas de la biología molecular y la genética han permitido conocer otras posibles alteraciones químicas en el cerebro, más allá de la única participación de los sistemas moduladores monoaminérgicos, la hipótesis clásica. Se describen las evidencias acerca de las relaciones entre la depresión y el efecto terapéutico de los antidepresivos clásicos con: a) El sistema peptidérgico de la hormona liberadora de la corticotropina, el cortisol y el estado funcional de sus receptores; b) Los sistemas de señalización intracelular como el AMPc sobre factores de transcripción como CREB y las neurotrofinas; c) El sistema inmune y las citocinas; d) La transmisión glutamatérgica, y e) El sistema neuropeptidérgico de la sustancia P, los esteroides neuroactivos y la glía. Esto ha permitido la emergencia de otras hipótesis bioquímicas sobre la depresión y la posibilidad de nuevos tratamientos. Conclusiones. Aunque hoy se sigue sin conocer con certeza la causa exacta ni los procesos que determinan las enfermedades mentales como la depresión, ni cómo se produce la mejoría con los antidepresivos disponibles, hay una gran esperanza de que, con la ayuda de la biotecnología, se avanzará hacia un mejor conocimiento de las interrelaciones entre los sistemas nervioso, inmune y endocrino, con sus cascadas intracelulares y sus consecuencias finales en la expresión genética y la función proteica en la depresión; ello permitirá desarrollar fármacos más efectivos, rápidos y selectivos que, en el futuro, con la ayuda de la psicogenómica, podrán incluso diseñarse para cada paciente (AU)

Aims. The objective of this study is to survey present and future antidepressant drug therapy based on the progress made in the field of biotechnology. Development. The simplistic and mistaken view that one single system of neurotransmission is altered in depression and that there is, therefore, just one single treatment has changed. Molecular biology and Genetics have enabled us to determine other possible chemical alterations in the brain, beyond the sole participation of the monoaminergic modulation systems, which is the classical hypothesis. In this paper we describe the evidence for the relations between depression and the therapeutic effect the classical antidepressants have on: 1. The peptidergic system of the corticotropin-releasing hormone, cortisol and the functional state of its receptors; 2. Intracellular signalling systems such as cAMP on transcription factors like CREB and neurotrophins; 3. The immune system and cytosines; 4. Glutamate transmission; and 5. The neuropeptidergic system of substance P, neuroactive steroids and the neuroglia. This has allowed other biochemical hypotheses about depression and the possibility of new treatments to be put forward. Conclusions. We are still not certain about the exact cause or the processes that determine mental illnesses such as depression or how improvements are achieved with the antidepressants we currently have available. Nevertheless, biotechnology is expected to be a great help in advancing towards a better understanding of the interrelations between the nervous, immune and endocrine systems, with their intracellular cascades and final outcomes in genetic expression and protein function, in depression. This will enable more efficient, more selective and faster-acting drugs to be developed and, in the future and with the help of psychogenomics, even make it possible to produce tailor-made medication for each patient (AU)

Avances en la fisiopatologíay en el tratamiento del dolor neuropático / Advances in physiopathology and the treatment of neuropathic pain

Objetivo. Se revisan los estudios más relevantes sobre el tratamiento del dolor neuropático durante las últimas décadas, así como los trabajos más recientes en los que se profundiza en los mecanismos fisiopatológicos del dolor, con la intención de encontrar criterios basados en la evidencia que faciliten la elección del tratamiento más adecuado. Desarrollo. Las bases fisiopatológicas del dolor neuropático se sustentan, periféricamente, en las alteraciones de la excitabilidad neuronal mediada por canales de sodio dependientes de voltaje; desde el punto de vista central, el principal neurotransmisor involucrado es el glutamato, que permite la entrada de calcio a través del receptor N-metil-D-aspartato, el cual condiciona una despolarización más prolongada y la activación de segundos mensajeros; ello determina la cronificación del dolor. Gracias a estos hallazgos fisiopatológicos sobre el dolor, a los fármacos clásicos -antidepresivos tricíclicos, carbamacepina, opiáceos- se han incorporado algunos de los nuevos fármacos antiepilépticos, que inhiben canales de sodio o canales de calcio, aumentan el GABA o disminuyen el glutamato en las sinapsis. Conclusiones. Diferentes alteraciones neurofisiológicas inducen a manifestaciones clínicas muy diversas, como parestesias, hiperalgesia o alodinia, con independencia de los procesos etiológicos que las condicionan. La eficacia de los antidepresivos tricíclicos y de la carbamacepina es evidente en diversos estudios clínicos, pero los nuevos fármacos antiepilépticos -a excepción de la gabapentina- se han utilizado habitualmente en estudios clínicos abiertos, por lo que son necesarios ensayos clínicos controlados doble ciego con los que se concrete la eficacia y la tolerabilidad de las diversas alternativas terapéuticas, en cada una de las manifestaciones clínicas del dolor neuropático (AU)

Papel del poro de permeabilidad transitoria mitocondrialen los procesos neurodegenerativos / The role of the mitochondrial permeability transition pore in neurodegenerative processes

Objetivo. Revisar el papel que desempeña el poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (PPTM) en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Desarrollo. Alteraciones mitocondriales, tanto genéticas como funcionales, pueden conducir a errores que desencadenan programas de muerte celular, responsables a su vez de numerosas enfermedades del sistema nervioso. Durante los últimos años, la mitocondria se ha considerado el nexo de unión entre diferentes vías de señalización implicadas en algunos procesos degenerativos. La mitocondria parece ocupar un lugar destacado en la toma de decisión celular que conlleva, irreversiblemente, hacia la fase de ejecución en los procesos de muerte celular. Esta acción estaría mediada por la regulación de la permeabilidad de sus membranas, a través de la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, e implicaría fenómenos como la disipación del potencial electroquímico mitocondrial y la liberación de sustancias desde su interior, entre las que se incluyen el factor inductor de apoptosis (AIF), apaf-1, el citocromo c y miembros de la familia de proteasas, las caspasas. Dichas alteraciones se han descrito en patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y encefalopatías espongiformes transmisibles. Conclusiones. El diseño de fármacos que pudieran interferir con las funciones del PPTM permitiría un mejor abordaje terapéutico en patologías neurológicas (AU)

Brote grave en paciente con encefalitis aguda diseminada recurrente por vacuna contra la hepatitis B.¿A favor o en contra de la vacunación? / A severe episode in a patient with recurrent disseminated acute encephalitis due to vaccination against hepatitis b. For or against vaccination?

Introducción. Varios estudios han informado de casos nuevos de desmielinización del SNC o de reactivación de la esclerosis múltiple (EM) después de una vacunación contra la hepatitis B (HB). A la inversa, algunos autores han llegado a la conclusión de que se desconoce el riesgo de desarrollar un fenómeno de desmielinización del SNC tras una vacunación HB. Pacientes y métodos. Hemos observado el caso de un hombre de 40 años de edad con diabetes mellitus (DM) del tipo I e historia previa de encefalomielitis con desmielinización aguda recurrente (EDA-r). Había experimentado tres episodios de disfunción neurológica y cumplido los criterios de EM clínicamente definida, pero la RM mostró lesiones en el tallo cerebral y en el cerebelo sin criterio de EM por RM. El análisis del LCR mostró bandas oligoclonales. Había permanecido estable clínicamente durante los últimos seis años, sin mostrar actividad alguna de la enfermedad. Ingresó en clínica por EM porque padecía mareos, náuseas, vómitos y diplopía, seis semanas después de las dos primeras inyecciones contra la hepatitis, dentro del programa nacional de vacunación de los pacientes de DM del tipo I. El examen clínico mostró oftalmoplejía intranuclear, pérdida de visión del ojo izquierdo y afectación de los signos cerebelares y piramidales previos. La RM mostró un aumento de las viejas lesiones, con señales de alta intensidad en las secuencias de imágenes en T2 y aumento de posgadolinio en los sitios de las secuencias de imágenes en T1 del tronco cerebral y el mesencéfalo. La DM se deterioró con cetoacidosis, por lo que se aumentaron las dosis de insulina. Empeoró y desarrolló ataques convulsivos motores parciales. A los 15 días mejoró, pero todavía sufría afectación de los sistemas cerebelares y piramidales, y mareos ocasionales. Conclusiones. Parece razonable, como medida de precaución, evitar la vacunación HB en pacientes con historia personal o familiar de síntomas sugestivos de una enfermedad desmielinizante del SNC (AU)

Efecto vasodilatador pulmonar de la prostaciclina y la milrinona inhaladas en cirugía cardíaca / The pulmonary vasodilatory effect of inhaled prostacyclin and milrinone in heart surgery

Se valora el efecto de la administración de prostaglandina I2 inhalada a dosis de 5-10 µg/ml sobre las resistencias vasculares pulmonares para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar, y es beneficioso sobre todo en el ámbito local sin afección de las resistencias vasculares sistémicas. Asimismo, se ha combinado este tratamiento con la inhalación conjunta de milrinona, a dosis de 1 mg/ml, ya que el mecanismo de acción es diferente en ambos casos, y parece ser que serían complementarios. La inhalación de ambos fármacos puede ser una alternativa eficaz para el tratamiento de la hipertensón arterial pulmonar (AU)

No disponible

Alteraciones de canales iónicos y segundos mensajerosen la enfermedad de Alzheimer.Relevancia de estudios en células extraneurales / Ionic channels and second messenger alterations in Alzheimer´s disease. Relevance of studies in non-neuronal cells

Introducción. Numerosas observaciones sugieren que, aun cuando la principal expresión clínica en la enfermedad de Alzheimer (EA) es consecuencia de alteraciones en el cerebro, dicha enfermedad presenta múltiples alteraciones celulares y moleculares a nivel sistémico. Estas alteraciones no parecen tener consecuencias negativas fuera del sistema nervioso, pero, de producirse en el cerebro, podrían explicar las manifestaciones clínicas más sobresalientes como la pérdida de memoria. Desarrollo. Investigaciones recientes han demostrado experimentalmente que hay una conexión, directa o indirecta, entre alteraciones en los canales iónicos, proteincinasa C, homeostasis del calcio y el procesamiento del amiloide en células periféricas. Algunos estudios también presentan fenómenos similares en el cerebro, lo cual sugiere que los estudios en células extraneurales son relevantes. Conclusión. Dadas las dificultades y complicaciones asociadas con el uso de material post mortem, generalmente en estado muy avanzado o terminal, las células periféricas como los fibroblastos ofrecen un modelo adecuado para estudiar aspectos celulares de la fisiopatología de la EA (AU)

Guanilato ciclasas: procesos fisiológicos mediados por GMPc / Guanylyl cyclases: GMPc mediated physiologic processes

No disponible