Darunavir como tratamiento de inicio de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana y como estrategia de cambio no motivado por fracaso / Darunavir as initial therapy for human immunodeficiency virus infection and as a strategy for switching regimen not motivated by virological failure

La evolución de los avances en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana ha pasado de ser aritmética en los primeros años a geométrica en estos últimos años. Actualmente se dispone de 6 clases de fármacos antirretrovirales aprobados para el tratamiento de pacientes naïve y experimentados. Estas 6 clases son los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o nucleótidos (ITIAN) -que son la columna vertebral de la terapia-, los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN), los inhibidores de la proteasa (IP), un inhibidor de la fusión (IF), un antagonista del CCR5 y los inhibidores de la integrasa -inhibidores de la transferencia del ADN proviral- (INSTI)

The trend in treatment advances in human immunodeficiency virus has changed from being arithmetic in the first few years to being geometric in the last few years. There are currently 6 classes of antiretroviral drugs approved for use in treatment-naïve and treatment-experienced patients. These 6 classes are nucleotide/nucleoside reverse transcriptase analogue inhibitors (NRTIs) -which are the backbone of therapy-, non-nucleoside reverse transcriptase analogue inhibitors (NNRTIs), protease inhibitors (PI), entry inhibitors (EI), a CCR5 antagonist and integrase strand transfer inhibitors (INSTIs)

Cómo se integra el ADN proviral en el ADN de la célula del huésped y cómo se puede inhibir el proceso / How proviral DNA is integrated into the host cell DNA and how this process can be inhibited

El ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana pasa por una etapa de integración de su ADN proviral dentro del ADN de la célula. Este proceso implica que la integrasa (IN), la enzima viral, se asocia a los extremos del ADN proviral para actuar en dos etapas. La primera fase que parece citoplásmica incumbe al ®procesado 3¿», donde la IN corta 2 nucleótidos en cada extremo 3¿ de la doble hélice viral. La segunda fase que ocurre en el núcleo corresponde a la transferencia de hebra que la IN cataliza, combinando 2 roturas monocatenarias del ADN celular con la unión de cada extremo 3¿ del ADN viral al extremo 5¿ del ADN celular. A pesar de que esta actividad todavía no se entiende perfectamente y que la estructura de la integrasa no está resuelta en su forma activa, que supone un estado de tetrámero, se ha encontrado fármacos de la familia del ácido diacetónico como inhibidores muy potentes de la segunda etapa, la transferencia de hebra, que han llegado por medio de una serie de optimización al encuentro de una molécula muy eficaz clínicamente: el raltegravir. Una síntesis del conocimiento básico sobre la integrasa, su actuación y los modos de inhibición de esta enzima se presenta en este capítulo con la perspectiva actual del encuentro de la segunda generación de inhibidores de integrasa, teniendo en cuenta la aparición reducida pero real de resistencia al raltegravir(AU)

The HIV replication cycle passes through a stage of integrating proviral DNA into the cell¿s DNA. In this process, the viral enzyme, integrase, catalyses two reactions. The first reaction, which seems to occur in the cytoplasm, involves 3¿-end processing, in which two nucleotides are removed from the 3¿ ends of the viral DNA by integrase. The second reaction, which occurs in the nucleus, involves the strand transfer reaction, catalyzed by integrase, in which the recessed 3¿ ends of the viral DNA are joined to the protruding 5¿ ends in the target DNA. Although this activity has not yet been completely defined and the structure of the active form of integrase, probably a tetramer, has not been resolved, drugs of the diketoacid (DKA) family have been found. These drugs are highly potent inhibitors of the second phase, the strand transfer reaction. Through a series of optimizations, a highly effective molecule for clinical use, raltegravir, has been achieved. The present article provides a summary of basic knowledge on integrase, as well as the activity and the modes of inhibition of this enzyme. Also discussed is the reduced, but nevertheless real, development of resistance to raltegravir, requiring second-generation integrase inhibitors to be designed(AU)

Efectos secundarios asociados al raltegravir / Secondary effects associated with raltegravir

Los inhibidores de la integrasa son una nueva modalidad terapéutica contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Raltegravir es el primer inhibidor de la integrasa que tiene la aprobación de las autoridades sanitarias para su uso en humanos. Actúa inhibiendo la enzima del VIH que cataliza la integración del virus en el interior del genoma de la célula hospedadora. En la célula hospedadora no existe un homólogo de la integrasa viral, por lo que su potencial toxicidad es probablemente baja. Los resultados de los estudios de seguridad en modelos animales han demostrado que la dosis recomendada en humanos es menor que la dosis por debajo de la cual no se observaron efectos secundarios. Los estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad, así como los de fertilidad y desarrollo embrionario han resultado negativos hasta la fecha. Durante los ensayos clínicos, raltegravir ha mostrado un perfil de seguridad muy bueno, con escasos efectos adversos, de intensidad de leve a moderada y similar al comparador. Los más destacables fueron diarrea, náuseas y cefalea. Es destacable que el perfil lipídico de raltegravir resultó mejor que el de efavirenz. Por todo ello, se puede afirmar que el análisis riesgo-beneficio para raltegravir es positivo(AU)

Integrase inhibitors are a new therapeutic modality against HIV. Raltegravir is the first integrase inhibitor to have been approved by the health authorities for human use. This drug acts by inhibiting the HIV enzyme that catalyzes integration of the virus inside the genome of the host cell. In the host cell, there is no homologue to viral integrase and consequently the potential toxicity of this drug is probably low. The results of safety studies in animal models have shown that the recommended dose in humans is lower than the dose below which no secondary effects are observed. Studies of genotoxicity and carcinogenicity, as well as of fertility and embryo development, have been negative to date. During clinical trials, raltegravir has been shown to have a very good safety profile, with few adverse effects, which were mildto- moderate and similar to those of the comparator. The most notable were diarrhea, nausea and headache. The lipid profile of raltegravir was better than that of efavirenz. In view of the above, the risk-benefit ratio for raltegravir is positive(AU)

Efectos secundarios asociados al raltegravir / Secondary effects associated with raltegravir

Los inhibidores de la integrasa son una nueva modalidad terapéutica contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Raltegravir es el primer inhibidor de la integrasa que tiene la aprobación de las autoridades sanitarias para su uso en humanos. Actúa inhibiendo la enzima del VIH que cataliza la integración del virus en el interior del genoma de la célula hospedadora. En la célula hospedadora no existe un homólogo de la integrasa viral, por lo que su potencial toxicidad es probablemente baja. Los resultados de los estudios de seguridad en modelos animales han demostrado que la dosis recomendada en humanos es menor que la dosis por debajo de la cual no se observaron efectos secundarios. Los estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad, así como los de fertilidad y desarrollo embrionario han resultado negativos hasta la fecha. Durante los ensayos clínicos, raltegravir ha mostrado un perfil de seguridad muy bueno, con escasos efectos adversos, de intensidad de leve a moderada y similar al comparador. Los más destacables fueron diarrea, náuseas y cefalea. Es destacable que el perfil lipídico de raltegravir resultó mejor que el de efavirenz. Por todo ello, se puede afirmar que el análisis riesgo-beneficio para raltegravir es positivo

Integrase inhibitors are a new therapeutic modality against HIV. Raltegravir is the first integrase inhibitor to have been approved by the health authorities for human use. This drug acts by inhibiting the HIV enzyme that catalyzes integration of the virus inside the genome of the host cell. In the host cell, there is no homologue to viral integrase and consequently the potential toxicity of this drug is probably low. The results of safety studies in animal models have shown that the recommended dose in humans is lower than the dose below which no secondary effects are observed. Studies of genotoxicity and carcinogenicity, as well as of fertility and embryo development, have been negative to date. During clinical trials, raltegravir has been shown to have a very good safety profile, with few adverse effects, which were mildto- moderate and similar to those of the comparator. The most notable were diarrhea, nausea and headache. The lipid profile of raltegravir was better than that of efavirenz. In view of the above, the risk-benefit ratio for raltegravir is positive

Asociación entre la integración del virus del papiloma humano y la pérdida de heterozigosidad del gen P53en los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello / Relationship between human papillomavirus integration and loss of heterozygosity of the P53 gene in squamous cell carcinomas of the head and neck

La integración del virus del papiloma humano (HPV) en el genoma celular y la pérdida de heterozigosidad del gen P53 son ambos fenómenos relacionados con el proceso de la carcinogénesis a través de la inducción de una inestabilidad genética que favorece el acúmulo de anomalías en el ADN. Con el fin de analizar la posible asociación entre estos dos eventos, estudiamos un grupo de 26 pacientes intervenidos de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. Se demostró la integración de los HPV 16 y 6b mediante PCR en 8 casos (31 por ciento), mientras que la pérdida de heterozigosidad del P53apareció en 16 pacientes (61 por ciento). No se encontró una asociación significativa entre ambos fenómenos, ni se halló que estuvieran correlacionados con factores clínicos ni con el pronóstico. Por lo tanto, la integración del HPV y la pérdida de heterozigosidad del P53son factores que parecen actuar independientemente en la producción de estos tumores (AU)

Human papillomavirus integration in cellular DNA and loss of heterozygosity of P53 gene are both related with tumour formation process by promoting genomic instability that leads to DNA abnormalities accumulation. In order to analyze the relationship between both events, 26 squamous cell carcinomas of the head and neck were studied. HPV 16 and 6b DNA was detected by PCR in 8 cases (31%), whereas P53 loss of heterozygosity was present in 16 cases (61%). No correlation was found between both events and they were not related to clinical factors neither the prognosis. Consequently, HPV integration and loss of heterozygosity of P53 seem to act independently in the genesis of these tumours (AU)

Diagnóstico molecular de la infección por VIH en recién nacidos / Molecular diagnosis of HIV

Objetivo: Buscar un método de diagnóstico más sensible y de igual especificidad que los que se utilizan de forma habitual en el diagnóstico de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en recién nacidos: ADN-PCR (PCR, reacción en cadena de la polimerasa) y cultivo viral, y analizar el efecto de la terapia antirretroviral en el posible retraso del diagnóstico. Material y métodos: Estudiamos 209 niños nacidos de madres seropositivas para VIH-1 divididos en siete grupos según edad: 29 recién nacidos de edad comprendida entre 12-96 horas (grupo A), 5 niños entre 7 y 10 días (grupo B), 10 niños entre 11 y 20 días (grupo C), 6 niños entre 21 y 30 días (grupo D), 32 niños entre 31 y 45 días (grupo E), 20 niños entre 46 y 60 días (grupo F) y 107 niños entre 61 y 90 días (grupo G). Todos los niños presentaron anticuerpos anti-VIH al nacer. Los métodos utilizados fueron detección de provirus por ADN-PCR en linfocitos T, aislamiento del VIH por cultivo viral y carga viral por el método de Roche Diagnostic. Resultados: La sensibilidad de la carga viral en el grupo A de recién nacidos fue del 80 por ciento (4/5); mientras que la sensibilidad de la ADN-PCR y del cultivo viral fue del 40 por ciento (2/5); la especificidad de las tres técnicas fue del 100 por ciento. En el grupo B, la sensibilidad y especificidad de las tres técnicas fue del 100 por ciento (1/1). En el grupo C, la sensibilidad y especificidad de la carga viral fue del 100 por ciento y la sensibilidad de la ADN-PCR y del cultivo viral fue del 50 por ciento, siendo la especificidad de ambas técnicas del 100 por ciento. En los grupos D, E, F y G las tres técnicas tuvieron una sensibilidad y especificidad del 100 por ciento. El valor predictivo positivo (VPP) fue del 100 por ciento en todos los grupos de niños. El valor predictivo negativo (VPN) en los recién nacidos VIH-1 menores de 96 horas de edad fue del 95,5 por ciento para la carga viral y del 88,9 por ciento para la técnica de ADN-PCR y cultivo viral; en los niños de entre 7 y 10 días, el VPN fue del 100 por ciento para las tres técnicas; en los niños, entre 11 y 20 días, el VPN fue del 100 por ciento para la carga viral y del 88,9 por ciento para las técnicas de ADN-PCR y cocultivo viral, mientras que para los grupos D, E, F y G, el VPN fue del 100 por ciento para las tres técnicas. Conclusiones: Nuestros resultados indican que la carga viral es una técnica más sensible que la ADN-PCR y el cultivo viral en el diagnóstico del recién nacido y que los tratamientos antirretrovirales no tienen efecto sobre el diagnóstico (AU)