Novel therapeutic avenues for the study of chronic liver disease and regeneration: The foundation of the Iberoamerican Consortium for the study of liver Cirrhosis / Nuevas dianas terapéuticas para el estudio de la enfermedad hepática crónica: la creación del Consorcio Iberoamericano para el estudio de la cirrosis hepática

Unfortunately, there is a gap of understanding in the pathophysiology of chronic liver disease due to the lack of experimental models that exactly mimic the human disease. Additionally, the diagnosis of patients is very poor due to the lack of biomarkers than can detect the disease in early stages. Thus, it is of utmost interest the generation of a multidisciplinary consortium from different countries with a direct translation. The present reports the meeting of the 2021 Iberoamerican Consortium for the study of liver Cirrhosis, held online, in October 2021. The meeting, was focused on the recent advancements in the field of chronic liver disease and cirrhosis with a specific focus on cell pathobiology and liver regeneration, molecular and cellular targets involved in non-alcoholic hepatic steatohepatitis, alcoholic liver disease (ALD), both ALD and western diet, and end-stage liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In addition, the meeting highlighted recent advances in targeted novel technology (-omics) and opening therapeutic avenues in this field of research.(AU)

Desafortunadamente, existe una brecha sobre la comprensión en la fisiopatología de la enfermedad hepática crónica debido a la falta de modelos experimentales que recapitulan con exactitud la enfermedad humana. Además, el diagnóstico de los pacientes es muy pobre debido a la falta de biomarcadores que puedan detectar la enfermedad en etapas tempranas. Por ello, es de sumo interés la generación de un consorcio multidisciplinar de diferentes países con una traducción directa. El presente artículo informa sobre la reunión del Consorcio Iberoamericano para el estudio de la cirrosis hepática 2021, celebrado de manera virtual en octubre del 2021. La reunión se centró en los avances recientes en el campo de la enfermedad hepática crónica y la cirrosis, con un enfoque específico en la patobiología celular y regeneración hepática, dianas moleculares y celulares involucradas en la esteatohepatitis hepática no alcohólica, la enfermedad hepática alcohólica (ALD), tanto la ALD como la dieta occidental, y la cirrosis hepática en etapa terminal y el carcinoma hepatocelular. Además, la reunión destacó los avances recientes en tecnología (ómica) y la apertura de vías terapéuticas en este campo de investigación.(AU)

The ileal FGF15/19 to hepatic FGFR4 axis regulates liver regeneration after partial hepatectomy in mice

Fibroblast growth factor (FGF) has been considered to modulate liver regeneration (LR) after partial hepatectomy (PH) at the tissue level. Previous studies have demonstrated that FGF15 and FGF19 induce the activation of its receptor, FGF receptor 4 (FGFR4), which can promote hepatocellular carcinoma progression and regulate liver lipid metabolism. In this study, we aimed to explore the role of the ileal FGF15/19- hepatic FGFR4 axis in the LR after PH. Male C57BL/6 mice aged 8-12 weeks were partially hepatectomized and assessed for expression of ileal FGF15/19 to hepatic FGFR4 signaling. We used recombinant human FGF19 protein and a small interfering RNA (siRNA) of FGFR4 to regulate expression of the FGF15/19-FGFR4 axis in vitro and in vivo. The proliferation and cell cycle of hepatocytes, the expression levels of FGF15/19-FGFR4 downstream molecules, liver recovery, and lipid metabolism were assessed. We found that both ileal and serum FGF15 expression were upregulated and hepatic FGFR4 was activated after PH in mice. FGF15/19 promoted cell cycle progression, enhanced proliferation, and reduced hepatic lipid accumulation of hepatocytes both in vitro and in vivo. Furthermore, the proliferative effect and lipid regulatory properties of FGF15/19 were dependent on FGFR4 in hepatocytes. In addition, ileal FGF15/19-hepatic FGFR4 transduction during hepatocyte proliferation was regulated by extracellular regulated protein kinase (ERK) 1/2. In conclusion, the ileal FGF15/19 to hepatic FGFR4 axis is activated and promotes LR after PH in mice, supporting the potential of ileal FGF15/19 to hepatic FGFR4 axis-targeted therapy to enhance LR after PH

ALPPS monosegmento: una nueva variante de las técnicas de regeneración hepática rápida. Revisión crítica de los resultados iniciales de nuestra serie / Monosegment ALPPS: A new variant of the techniques for rapid hepatic regeneration. Critical review of the initial results of our series

La hepatectomía secuencial, descrita en la literatura anglosajona con el acrónimo ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) es una técnica novedosa que ofrece un crecimiento rápido y efectivo del volumen remanente hepático, y que permite la resección quirúrgica de lesiones hepáticas consideradas inicialmente irresecables. Los resultados a corto y largo plazo y la conveniencia de realizar esta técnica son cuestiones que permanecen en discusión a la espera de los resultados finales de los registros multicéntricos. El objetivo del presente trabajo es la revisión crítica de los resultados de la serie de casos realizados en nuestro centro (n = 8). Por otra parte, es posible con esta técnica dejar un único segmento hepático como remanente y realizamos una descripción de esta variante técnica novedosa (ALPPS monosegmento), llevada a cabo en uno de los casos

Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy (ALPPS) is a novel surgical technique that provides fast and effective growth of liver remnant volume, allowing surgical resection of hepatic lesions initially considered unresectable. Short and long-term results and the convenience of carrying out this technique are issues that still remain under debate while waiting for the final outcomes of the multicenter registries with larger number of cases. The aim of this paper is to describe, from a critical point of view, the outcomes of the cases performed at our center (n = 8). On the other hand, it is possible to leave only one hepatic segment as a liver remnant and we illustrate this new surgical procedure (ALPPS monosegment) performed in one patient

Regeneración hepática; el secreto mejor guardado. Una forma de respuesta al daño tisular / Liver regeneration - The best kept secret. A model of tissue injury response

La regeneración hepática (RH) representa una de las formas más extraordinarias de respuesta al daño tisular. Debido a sus implicaciones terapéuticas, ha sido motivo de un interés extraordinario en las últimas décadas. La RH es un proceso muy complejo y estrictamente regulado que cumple las características de los sistemas biológicos más evolucionados (robustness) y que explica la dificultad de interferir en ella con usos terapéuticos. La RH reproduce el modelo fisiológico de respuesta al daño con una fase primera de preparación o "cebado" de los hepatocitos -transición G0-G1 del ciclo celular- y una fase ulterior de proliferación -fases S/M del ciclo- que termina con la recuperación de la masa hepática. Dicho proceso se ha relacionado con los mediadores de la respuesta biológica al daño tisular: hormonas, sistema del complemento, plaquetas, citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1b, IL-6), factores de crecimiento (HGF, EGF, VGF, etc.) y factores antiinflamatorios (Il-10, TGF-b). Debido a su complejidad y a su estricta regulación, se explica que todavía hoy la única alternativa a la insuficiencia hepática sea el trasplante hepático. La identificación reciente de las células pluripotenciales inducidas (iPS) y la capacidad plástica de las células madre mesenquimales (CD133+) ha suscitado nuevas expectativas a la terapia celular regenerativa. Dichos trabajos han confirmado la cooperación entre las células mesenquimales y epiteliales. En el presente trabajo se describen los mecanismos fisiológicos de la regeneración hepática (AU)

Liver regeneration (LR) is one of the most amazing tissue injury response. Given its therapeutic significance has been deeply studied in the last decades. LR is an extraordinary complex process, strictly regulated, which accomplishes the characteristics of the most evolutionary biologic systems (robustness) and explains the difficulties of reshaping it with therapeutic goals. TH reproduces the physiological tissue damage response pattern, with a first phase of priming of the hepatocytes -cell-cycle transition G0-G1-, and a second phase of proliferation -cell-cycle S/M phases- which ends with the liver mass recovering. This process has been related with the tissue injury response regulators as: complement system, platelets, inflammatory cytokines (TNF-a, IL-1b, IL-6), growth factors (HGF, EGF, VGF) and antiinflammatory factors (IL-10, TGF-b). Given its complexity and strict regulation, illustrates the unique alternative to liver failure is liver transplantation. The recent induced pluripotential cells (iPS) description and the mesenchymal stem cell (CD133+) plastic capability have aroused new prospects in the cellular therapy field. Those works have assured the cooperation between mesenchymal and epithelial cells. Herein, we review the physiologic mechanisms of liver regeneration (AU)

Trasplante de hepatocitos: potencial regenerativo y limitaciones / Hepatocyte transplantation: Regenerative potential and limitations

No disponible

Optiminzación del diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia hepática aguda en Pediatría / Optimizing the diagnosis and treatment of acute liver failure in pediatrics

La insuficiencia hepática aguda en pediatría (IHAP) es una entidad poco, pero muy grave, que puede causar la muerte del paciente o requerir trasplante hepático en un 25-40% de los casos. Distinguir aquellos pacientes con IHAP que van a requerir un trasplante de aquellos que regenerarán con tratamiento médico sigue siendo unr eto para el hepatólogo e intensivista. Desafortunadamente, los sistemas de categorización utilizados en pacientes adultos no predicen correctamente la supervivencia libre de trasplante en pediatría. En nuestro centro, utilizamos el aclaramiento de verde de indocianina como herramienta para catalogar los pacientes afectos de una IHAP que requerirán un trasplante hepático. Según nuestra experiencia, el valor que marcaría la necesidad de trasplantar un pacient sería menor de 5,9%/min don una sensibilidad de 91,6% y una especificidad de 96,8%. Asimismo, en el contexto de una IHAP, los sitemas de asistencia hepática extracorpórea como el MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) pueden servir para comprar tiempo para la regeneración del hígado nativo como puente al trasplante disminuyendo el riesgo de complicaciones cerebrales hasta en pacientes con hígados completamente necróticos (AU)

Pediatric acute liver failure (p-ALF) is a rare disorder wich results in death or the need for liver transplantation (LT) in 25-40% of cases. Distinghishing the children with p-ALF who require LT from those patients who will likely survive with intensive medical care alone remains a unclear making a challenge the decision of when to transplant a patient. The scoring systems availables for prognosis evaluation in adult are unable to predict survival without LT of pediatric patient. Un our hostpial we use the indocyanine green plasma disapparance rate as a tool to precit the evolution of pediatric patients with acute liver failure. Following our experience, a cutoff value of ICG-PDR of 5,9% /min has 91,6% sensitiviry and 96,8% specificity for assessing the need for liver transplantation, improving the categorization of patients with pediatric acute liver failure. In the setting of actue live failure, extracorporeal liver assist devices like MARs (Molecular Adsorbent Recirculating System) may buy time for native liver recovery or serve as bridging therapy to liver transplantation, with reduced risk of cerebral complications, MARS treatment may alleviate hepatic encephalopathy even in patients with a completely necrotic liver (AU)

Xenotrasplante hepático / No disponible

No disponible

Nuevo Metodo de Regeneracion hepatica / New Method of Hepatic Regeneration

La insuficiencia hepática postoperatoria (IHP) es la complicación más temida y severa tras de una resección hepática extensa. Presentamos una técnica quirúrgica innovadora para el tratamiento de una paciente con cáncer colorrectal y secundarismo hepático inicialmente irresecable. Tras de completar quimioterapia neoadyuvante se decide cirugía simultánea. Se realizó hemicolectomía izquierda y limpieza de las metástasis del hígado izquierdo. Debido a que el remanente hepático futuro (RHF) era insuficiente, se realizó partición hepática in situ y ligadura portal derecha. Al 6.° día postoperatorio una TC volumétrica evidenció aumento mayor al 40% del RHF. Se le completó la hepatectomía derecha y fue externada al 11.° día postoperatorio. La técnica permitió un rápido crecimiento del RHF, superando lo reportado mediante oclusión portal. De corroborarse estos hallazgos en futuros estudios, esta revolucionaria técnica permitiría el tratamiento quirúrgico en dos etapas de pacientes con enfermedad hepática inicialmente irresecable durante una misma internación y sin IHP (AU)

Postoperative liver failure (PLF) is the most feared and serious complication after extensive liver resections. We present an innovative surgical technique for the treatment of a patient with colorectal cancer and initially unresectable liver metastases. After completing neoadjuvant chemotherapy, it was decided to perform simultaneous surgery. A left hemicolectomy and cleaning of the metastases in the left liver were performed. As the future liver remnant (FLR) was insufficient, it was decided to perform an in situ liver split and a right portal vein ligation. On the 6th day after the surgery a volumetric CT showed an increase greater than 40% of the FLR. The right hepatectomy was completed and the patient was discharged on the 11th day after surgery. The technique induced a rapid growth of the FLR, exceeding that reported using portal occlusion. If these findings are corroborated in future studies, this revolutionary technique could enable surgery to be performed in two stages on patients with initially unresectable liver disease during the same hospital admission and without PLF (AU)

Nuevos mecanismos en la defensa natural del hígado frente a la lesión / No disponible

No disponible

Terapia celular hepática: tipos celulares potencialmente útiles para el trasplante / No disponible

No disponible

Papel de la caveolina-1 en la regeneración hepática tras hepatectomía parcial. Mecanismos de señalización y función en la regulación de la proliferación hepática / Role of caveolin 1 on liver regeneration after partial hepatectomy. Mechanisms of signalling and effect on the regulation of hepatocyte proliferation

Las caveolas participan en múltiples procesos celulares tales como el transportevesicular, homeostasis del colesterol, regulación de la señalización intracelular,por integrinas y proliferación celular. Sin embargo, su función en el hígado no estábien establecida. La expresión de caveolina 1 (Cav), la proteína más abundante enlas caveolas, está bien descrita en el hígado y en varias líneas de hepatocitos y enhígado cirrótico humano y en carcinoma hepatocelular. Sin embargo, el papel deCav-1 en la fisiopatología hepática es controvertido, ya que se ha propuesto un papel crítico en el proceso de regeneración tras hepatectomía parcial (HP). Contrariamentea esta observación, nuestros datos sugieren que Cav-1 aumenta en elhígado regenerante, con una re-distribución de la proteína desde las caveolas haciadominios no caveolares. Además, la Cav-1 localizada en estas fracciones está fosforiladaen la tirosina 14. A pesar de ello, el gen de la Cav-1 es dispensable parala regeneración hepática tras HP, tal como se deduce de animales que carecen deeste gen. En conjunto, estos datos muestran un papel dinámico de la Cav-1 en laproliferación hepática tras HP y en líneas hepáticas en cultivo, pero con mínimasimplicaciones en el proceso regenerativo

Although caveolae participate in many cellular processes such as vesicular transport,cholesterol homeostasis, regulation of signal transduction, integrin signalingand cell growth, their role in liver remains elusive. Expression of caveolin 1 (Cav),the most abundant protein of caveolae, has been reported in liver and in differenthepatocyte cell lines, in human cirrhotic liver and in hepatocellular carcinomas.However, the role of Cav-1 in liver pathophysiology remains controversial and acritical role in regeneration after partial hepatectomy (PH) has been reported.Opposite to this observation, our data support the view that Cav-1 increases inliver after PH with a redistribution of the protein from the caveolae enricheddomain to the noncaveolar fraction. Moreover, the Cav-1 located in the noncaveolarfraction is phosphorylated in tyrosine 14 (Tyr14). Even though, the Cav-1 geneis dispensable for liver regeneration after PH as deduced from data obtained withcommercially available animals lacking this gene. Taken together these resultssupport a dynamic role for Cav-1 in liver proliferation both in vivo after PH, andin vitro in cultured hepatic cell lines, but with minimal implications in the liverregeneration process

Phenobarbital pretreatment increases thioacetamide induced necrosis and postnecrotic regeneration in rats

Uno de los aspectos más importantes de las interacciones de fármacos es la habilidad de algunos de ellos de inducir las monooxigenasas microsomales hepáticas e incrementar la toxicidad de otras drogas. Se administró a las ratas una dosis única de tioacetamida por vía intraperitoneal (500 mg/Kg de peso) para provocar una necrosis y regeneración hepática; sobre este modelo experimental se estudió la influencia de la administración intraperitoneal de fenobarbital (80 mg/ Kg/día) durante los cinco días previos a la administración de la tioacetamida. Los resultados muestran que el pretratamiento con fenobarbital incrementó el daño hepático provocado por la tioacetamida, como se demuestra por los incrementos de las actividades enzimáticas en suero, niveles totales de bilirrubina y por la extensión del área necrótica en la región acinar perivenosa. Este mayor daño hepático fue paralelo al incremento de la respuesta regenerativa del tejido como queda demostrado por el aumento de la síntesis de DNA y por el nivel de α-fetoproteína en suero. Podemos concluir que el pretratamiento con fenobarbital aumenta la hepatotoxicidad y la regeneración hepatocelular, sin embargo, no modifica ni la localización acinar ni el patrón temporal del daño hepático y regeneración inducida por la tioacetamida. Además, tanto la respuesta proliferativa como los cambios en las poblaciones diploides y poliploides, fueron más pronunciados en los hepatocitos pretratados con fenobarbital

One of the most important events related to drug interactions is the ability of some drugs to induce hepatic microsomal monooxygenases and to increase the toxicity of other drugs. A single intraperitoneal dose of thioacetamide was administered to rats (500 mg/Kg) to induce liver necrosis and regeneration; and on this experimental model the influence of intraperitoneal phenobarbital administration (80 mg/Kg/day) for five days before thioacetamide was studied. The results show that phenobarbital pre-treatment increased liver damage induced by thioacetamide, as detected by increases in serum enzymatic activities, levels of total bilirubin, and by the extent of the necrotic area in the perivenous acinar region. The higher liver injury was parallel to the higher rate of tissue regenerative response as demonstrated by the rate of DNA synthesis in hepatocytes and the level of α-fetoprotein in serum. We can conclude that phenobarbital pre-treatment enhanced hepatotoxicity and hepatocellular regeneration, but did not change either acinar location or timing of liver injury and regeneration induced by thioacetamide. Moreover, the proliferative response as well as the changes in diploid and polyploid populations, were more pronounced in phenobarbital pretreated hepatocytes

Papel del IGF-I y de la IGBP-3 en la regeneración tras la hepatectomía, efecto de la isquemia-reperfusión previa a la hepatectomía / Role of IGF-I and IGBP-3 in regenerating liver after ischemia-reperfusion-hepatectomy

El objetivo de este trabajo fue analizar el papel del IGFI y de la IGFBP-3 en la regeneración hepática tras la isquemia previa a la hepatectomía. Para ello se estudió la expresión hepática de sus genes, mediante hibridación por northern blot, en tres grupos de animales: 1) sometido a isquemia durante diez minutos y tras la reperfusión, a una hepatectomía del 80 per cent; 2) hepatectomía únicamente, y 3) operación simulada. La hepatectomía aumentó el contenido hepático de DNA (p < 0,05), disminuyó la expresión del IGF-I (p < 0,01) y de la IGFBP-3 (p < 0,05). La isquemia-reperfusión previa a la hepatectomía previno el aumento del DNA y el descenso de la expresión de la IGFBP-3 a los dos días, sin embargo en el día séptimo sí disminuyó significativamente (p < 0,05) el RNAm de la IGFBP-3. Estos datos sugieren que el descenso de la expresión hepática de la IGFBP-3 está relacionado con el proceso de regeneración hepática (AU)

Resultados clínicos de la utilización de la oclusión portal preoperatoria en el tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas / Clinical results of the use of preoperative portal occlusion in the surgical treatment of hepatic metastases

Introducción. La oclusión portal preoperatoria (OPP) produce una hipertrofia del hígado contralateral. Gracias a ello podemos aumentar el índice de resecabilidad de algunos pacientes considerados inicialmente irresecables en función de un futuro remanente hepático insuficiente. Objetivo. Valorar la seguridad de la OPP y su eficacia en mejorar la resecabilidad de 8 pacientes inicialmente irresecables. Métodos. Desde enero de 1997 hasta diciembre de 1999 hemos realizado resecciones hepáticas por metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal a 136 pacientes. En 8 casos (5,8 por ciento) el futuro parénquima hepático remanente, según la TC helicoidal, fue considerado insuficiente (< 40 por ciento), indicándose embolización portal percutánea en 6 casos. En los 2 casos restantes la decisión se basó en los hallazgos de la ecografía peroperatoria, practicándose ligadura de la porta homolateral a la lesión. En un caso la OPP se realizó en un paciente con metástasis hepáticas de tumor carcinoide. Resultados. La OPP pudo realizarse en todos los casos. No hubo complicaciones relacionadas con el procedimiento. La resección hepática se practicó a los 52 días de media post-OPP. La morbilidad fue del 50 por ciento (fístula biliar, absceso subfrénico, ascitis). La mortalidad postoperatoria fue de un caso por insuficiencia hepática. Conclusión. La OPP es una técnica segura y que aumenta el índice de resecabilidad de los pacientes con metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal (AU)

Modificaciones hepatobiliares tras ligadura del conducto hepático común. Estudio experimental en minipigs Gottingen

Introducción y objetivos: Wright JE et al., en 1964 y Ni Y et al., en 1994, demostraron en ratas, mediante microcolangiografía con micropaque, la repermeabilización del conducto hepático biliar común (CHC) después de haber practicado su ligadura, hecho señalado por vez primera por Cameron GR et al., en 1932 y 1960. La investigación experimental -estudio clínico- está basada en una estrategia prospectiva transversal tras producir obstrucción quirúrgica del conducto hepático común. Los objetivos de este trabajo son: el seguimiento clínico y estudio de la alteración de los parámetros bioquímicos de la función hepática, bilirrubina total (BT), alanin aminotranferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (FA), tras la doble ligadura y sección del CHC en el cerdo minipig Gottingen; así como los estudios de ecografia, microcolangiografía y anatomopatológico. Material y método: Se emplearon cerdos minipig de raza Gottingen, agrupados en dos series: serie 1, experimental, de 8 animales, a los que se les practicó doble ligadura y sección del CHC, serie H, sham operation, de 8 animales a los que se les realizó laparotomía y manipulación del hígado y su hilio. En ambas series se hizo seguimiento clinico, serológico y ecográfico; y tras un periodo de observación de 120 días se sacrificaron, para estudio microcolangiográfico con micropaque e histológico con microscopía óptica. Resultados y conclusiones: Como consecuencia de la ligadura quirúrgica del CHC, se observó ictericia durante los primeros 30 días y, dilatación de la vía biliar extrahepática e intrahepática a lo largo de todo el período de observación. Durante la fase aguda, se produjo aumento de ALT, BT y FA. Durante la fase crónica, hacia los 60 días, se produjo normalización de los niveles de la BT, mientras que la ALT presentó valores en torno al límite superior de la normalidad. La microcolangiografía puso de relieve la ausencia de regeneración de la vía biliar extrahepática, por lo que no se restableció el flujo biliar hacia duodeno. Microscópicamente, se objetivó proliferación ductal y gemación a partir de conductos de mediano y pequeño calibre, y número moderado de nódulos hepatocitarios de regeneración, de aparición tardía. Se considera que el modelo experimental en cerdos se acerca más a las condiciones anatómicas y fisiopatológicas del ser humano, y podría resultar más idóneo para este tipo de investigaciones, que otros animales de experimentación (AU)