Long-term outcome after bilateral adrenalectomy in Cushing's disease with focus on Nelson's syndrome

ABSTRACT Objective We analyzed the clinical, biochemical, and imaging findings of adrenalectomized patients with Cushing's disease (CD) in order to compare the characteristics of those who developed Nelson's syndrome (NS) versus those who did not develop this complication (NNS), aiming to identify possible predictive factors for its occurrence. Subjects and methods We performed a retrospective review of the clinical records of a group of patients with CD who underwent TBA between 1974 and 2011. Results Out of 179 patients with CD, 13 (7.3%) underwent TBA. NS occurred in 6 of them (46%) after a mean of 24 months from the total bilateral adrenalectomy (TBA). Age at diagnosis, duration of Cushing's syndrome (CS) until TBA, and steroid replacement doses were similar in both groups. Initial urinary cortisol levels (24-hour urinary free cortisol [UFC]) were significantly higher in the NS group than in the NNS group (p = 0.009). Four patients in the NS group and three of those in the NNS group received radiotherapy before TBA (p = 0.26). Three patients in the NS group presented residual tumors before TBA, compared with none in the NNS group (p = 0.04). At 1 year after TBA, the median ACTH level was 476 ng/L (240-1500 ng/L) in the NS group and 81 ng/L (48-330 ng/L) in the NNS group (p = 0.0007). Conclusion In conclusion, a residual tumor before TBA, higher 24-hour UFC at diagnosis, and increasing ACTH levels within 1 year after TBA emerged as predictive factors of development of NS.

Enfermedad de Cushing recidivada después de tratamiento quirúrgico exitoso: a propósito de un caso clínico / Relapse of cushing disease after excision of a pituitary adenoma: report of one case / Relapse of cushing disease after excision of a pituitary adenoma: report of one case

Cushing´s disease results from overproduction of glucocorticoids due to excessive corticotropin secretion by a tumor of the pituitary gland´s corticotroph cells and is the cause of 80 percent of all forms of ACTH dependent hypercortisolism. Both its diagnosis and treatment represent a challenge and transsphenoidal surgical resection is currently the treatment of choice.The success of the surgery depends on the tumor size and on the experience of the center which performs the intervention, achieving remission of the disease in around 70 percent of microadenomas and 15 percent of tumors larger than 1 cm. Among patients who achieved control of hypercortisolism, there is a relapse rate that fluctuates between 5 and 25 percent. The clash of these cases represents an even greater challenge than the previous one, especially with regard to the treatment. We report the case of a 30 years old woman with Cushing's disease, operated on and cured through a transsphenoidal resection, who relapsed 10 years after surgery.

Nelson's Syndrome

Nelson's syndrome is a potentially severe complication of bilateral adrenalectomy performed in the treatment of Cushing's disease, and its management remains difficult. Of all of the features of Nelson's syndrome, the one that causes most concern is the development of a locally aggressive pituitary tumour, which, unusually for pituitary disease, may occasionally cause death from the tumour itself. This feature is especially pertinent given the increasing use in Cushing's disease of laparoscopic bilateral adrenal surgery as a highly effective treatment modality to control cortisol-excess. Despite numerous studies and reports, there is no formal consensus of what defines Nelson's syndrome. Thus, some will define Nelson's syndrome according to the classical description with an evolving pituitary mass after bilateral adrenalectomy, whereas others will rely on increasing plasma ACTH levels, even in the absence of a clear pituitary mass lesion on MRI. These factors need to be borne in mind when considering the reports of Nelson's syndrome, as there is great heterogeneity, and it is likely that overall the modern 'Nelson's syndrome' represents a different disease entity from that of the last century. In the present paper, clinical and epidemiological features of Nelson's syndrome, as well as its treatment modalities, are reviewed.

A síndrome de Nelson (SN) é uma complicação potencialmente grave da adrenalectomia bilateral realizada para o tratamento da doença de Cushing e seu manejo permanece difícil. De todas as manifestações da SN, aquela que causa maior preocupação é o desenvolvimento de um tumor hipofisário localmente agressivo, que pode (pouco usualmente para a doença hipofisária) ocasionalmente causar a morte pelo próprio tumor. Este achado é especialmente pertinente, dado o uso cada vez mais freqüente na doença de Cushing, da adrenalectomia bilateral por via laparoscópica, uma modalidade terapêutica altamente efetiva para o controle do excesso de cortisol. Apesar de numerosos estudos e publicações, não existe um consenso formal sobre a definição da SN. Assim, alguns irão definir a SN de acordo com a descrição clássica, como uma massa hipofisária que evolui após a adrenalectomia bilateral, enquanto outros irão se basear nos níveis crescentes dos níveis de ACTH plasmático, mesmo na ausência de uma lesão ou massa hipofisária nitidamente visível à RM. Esses fatores precisam ser relembrados quando se avaliam as publicações sobre SN, na medida em que existe grande heterogeneidade, e é provável que no geral a "SN moderna" represente uma entidade patológica diferente daquela do século passado. Neste artigo, revisaremos achados clínicos e epidemiológicos da SN e também suas modalidades terapêuticas.

Síndrome de Nelson: relato de caso / Nelson's Syndrome: a case report

O objetivo deste artigo é apresentar e discutir alguns aspectos da patogênese, do diagnóstico clínico, hormonal e radiológico e do tratamento da síndrome de Nelson, com base no relato de um paciente típico portador da doença, no qual várias abordagens terapêuticas mostraram-se ineficazes.

The aim of this article is to present and discuss several aspects of the pathogenesis, the clinical, hormonal, and imaging diagnosis, and the treatment of Nelson's syndrome, based on a typical patient's report, in whom several therapeutic approaches were shown to be ineffective.

A clinico-pathological study of Cushing's syndrome at the University Hospital of the West Indies and a review of the literature

Cushing's syndrome is an uncommon but important disease. Twenty-one confirmed cases of spontaneous Cushing's syndrome were documented at the University Hospital of the West Indies over a 21-year period. They were predominantly young females (F:M ratio of 17:4; mean age 25 years and 3 months). The commonest presenting symptoms were amenorrhoea (41) and obesity (19). Common clinical features were cushingnoid features (95), hypertension (76) and hirsutism (82). Twenty-nine per cent had frank hyperglycaemia. Cushing's syndrome was due to Cushing's disease in 10 cases, adrenal adenoma in 3 and adrenal carcinoma in 2 cases. In 4 cases with presumed adrenal hyperplasia, the histology was either unavailable or was not consistent with the diagnosis. Two cases appear now to have had the ectopic ACTH Syndrome. Adrenalectomy was the commonest treatment offered. There were no intra-operative or post-operative deaths but recurrence was common after subtotal adrenalectomy in Cushing's disease. Twenty-seven per cent of the patients developed Nelson's syndrome, which was fatal in 50. Long-term hormone replacement therapy was unnecessary after surgery for adrenal adenomas. Treatment of Cushing's syndrome was well tolerated by the patients.

Tratamiento médico de los tumores hipofisiarios productores de corticotrofina y tirotrofina / Medical treatment of adrenocorticotrophin and thyrotrophin-secreting pituitary tumors

Se analiza el estado actual del tratamiento médico de los tumores hipofisiarios productores de corticotrofina (ACTH) y tirotrofina (TSH). Se presentan las investigaciones comunicadas por diversos autores en el tratamiento de la enfermedad de Cushing y el síndrome de Nelson con moduladores de la secreción de ACTH, la bromocriptina, la ciproheptadina, la ritanserina, el ácido valproico y la somatostatina. Los resultados positivos cubren un pequeño número de casos. La primera opción de tratamiento de estos tumores es la cirugía seguida de la radioterapia. Cuando no se logra extirpar completamente los tumores, el uso de drogas que actúan inhibiendo la esteroidogénesis suprarrenal constituye una terapia paliativa. Entre estas drogas se cuentan el ketoconazol, la aminoglutetimida, la metopirona, el mitotano y el trilostan, con diversos grados de efectividad y tolerancia. Los pacientes que presentan tumores hipofisiarios productores de TSH han sido tratados con éxito con análogos de la somatostatina de acción prolongada, octreotide y lanreotide SR. Se ha logrado dramática supresión de la TSH y de la subunidad alfa, así como control del hipertiroidismo y disminución del tamaño de los tumores. Estas drogas ofrecen posibilidades de tratamiento médico para los pacientes que no logran control de su enfermedad con la cirugía

Síndrome de nelson: de uma consegüencia par uma convergência com a doença de cushing / Nelson syndrome: a consequence for a convergence with a cushing disease

Em 1958, a descriçao original da síndrome de nelson, incluia a presença de um tumor hipofisário secretor de ACTH, após o tratamento da doença de Cushing pela adrenalectomia bilaterial. Entretanto, hoje, reconhece-se que uma adenoma hipofisário está presente em cerca de 90 por cento dos casos de doença de Cushing, antes de qualquer tratamento. O objetivo desta revisao foi atualizar o conceito e os critérios diagnósticos da síndorme de Nelson. A etiopatogenia dos tumores corticotróficos e a resistência aumentada à retroalimentaçao negativa dos glicoforticóides nao estao totalmente esclarecidas. Embora os tumores da síndrome de Nelson sejam mais agressivos, aparentemente nao existem diferenças de natureza genética ou de processamento dos peptídeos derivados da POMC, entre os adenomas oriundos da doença de Cushing ou da síndrome de Nelson. Os limites biológicos se superpoem. Porém, é de interêsse prático o estabelecimento dos limites e critérios diagnóticos entre a doença de Cushing pós-adrenaloctomia e a síndrome de Nelson, principalmente para determinar a ocasiao da reexploraçao cirúrgica da hipófise. A primeira tem tumores geralmente nao visualizados, menores que 5mm e níveis plasmáticos de ACTH geralmente menores que 1000pg/ml. Na segunda, so níveis de ACTH sao iguais ou maiores que 1000 pg/ml, aos 12 meses pós-adrenalectomia, aumentando rapidamente para 2000 pg/ml ou mais, após o 2§ ano e apresentando-se, através do CT, como tumores em crescimento e iguais ou maiores que 8 mm. A evoluçao científico-tecnológica levou a uma convergência dos conceitos e dos limites diagnósticos entre a síndrome de Nelson e a doença de Cushing. (Arq Bras Endocrinol Metab 1994; 38/1:47-51).

Síndrome de Nelson / Nelson's syndrome

Se muestran las características clinicoevolutivas de 6 pacientes que desarrollaron síndrome de Nelson, entre 35 pacientes a los que se les había realizado una suprarrenalectomía bilateral por presentar enfermedad de Cushing. El periodo de observación estuvo en 1 y 12 años, en 2 pacientes se demostró un tumor hipofisario y en el 100% de los mismos hubo indemnidad de la función hipofisaria. De las medidas terapéuticas utilizadas, el aumento de dosis de acetato de cortisona (promedio 50 mg/día) fue el de mayor resultado. La aparición de esta afección en no todos los pacientes adrenalectomizados, sugiere heterogenicidad entre los mismos. Con las medidas terapéuticas actuales para la enfermedad de Cushing se logrará que desaparezca esta afección

Aplicaçäo diagnóstica do radioimunoensaio do ACTH nas doenças do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

A aplicaçäo diagnóstica do radioimunoensaio do ACTH plasmático foi estudada em pacientes com doença de Cushing ativa (n = 10) e posteriormente curados por cirurgia transesfenoidal ou adrenalectomizados bilateralmente; com síndrome de Nelson (n = 1), síndrome de Cushing por tumor de adrenal (n = 3); doença de Addilson (n = 13) e hipopituitarismo (n = 12). Os controles foram 27 indivíduos normais. As determinaçöes do ACTH plasmático mostraram-se de grande utilidade na diferenciaçäo entre doença e síndrome de Cushing por tumor de adrenal; e também entre insuficiência adrenal primária e secundária. Entretanto, elas säo de valor limitado na distinçäo entre normais e doença de Cushing e de praticamente nenhuma utilidade na diferenciaçäo entre hipopituitarismo e normais