Terapias anticoagulantes na doença renal crônica / Anticoagulant therapies in chronic renal disease

Os pacientes com doença renal crônica (DRC) têm tendências hemorrágicas e trombóticas e, por isso, a indicação de anticoagulantes é complexa nos indivíduos com fibrilação atrial (FA). A FA é a arritmia mais frequente na DRC, sendo o tromboembolismo e o ictus suas principais complicações. A introdução de novos anticoagulantes orais diretos (DOACs) tem se mostrado superior aos antagonistas da vitamina K, tanto na prevenção de tromboembolismos sistêmicos como no risco de sangramento. Contudo, devem ser prescritos com cautela nesse grupo de pacientes. Para os indivíduos com DRC e clearance renal entre 30 e 50 ml/min, as doses da dabigatrana e da rivaroxabana devem ser reduzidas, no caso de pacientes com elevado risco de sangramento, não havendo necessidade de reduzir as doses de apixabana e edoxabana. Em pacientes com clearance renal entre 15 e 29 ml/min o uso da dabigatrana é contraindicado, a rivaroxabana e a edoxabana não exigem ajuste terapêutico e a dose de apixabana deve ser ajustada. Nenhum dos DOACs é indicado em pacientes com clearance renal < 15 mg/min. Outro problema da terapêutica com os DOACs é o custo do medicamento, muito superior aos dos antagonistas da vitamina K, trazendo algumas implicações clínicas relevantes: suspensão terapêutica por restrições econômicas, que mesmo quando transitória, coloca o paciente em risco de eventos tromboembólicos devido à perda rápida de seus efeitos anticoagulantes e pela possibilidade de hipercoagulabilidade paradoxal. A maior parte da população é tratada em hospitais públicos e recebe os antagonistas de vitamina K. Por isso, enquanto a relação custo-efetividade dos DOACs não for esclarecida, a prevenção e o tratamento de pacientes com DRC e FA com os antagonistas de vitamina K estão consagrados e podem trazer benefícios para esse grupo de pacientes

Patients with chronic renal disease (CRD) have hemorrhagic and thrombotic tendencies, therefore the indication of anticoagulants is complex in individuals with atrial fibrillation (AF). AF is the most frequent arrhythmia in CRD, and thromboembolism and cerebral stroke are its main complications. The introduction of new oral anticoagulants (DOACs) has proven to be superior to vitamin K antagonists in preventing systemic thromboembolisms and bleeding risk. However, they should be prescribed with caution in this group of patients. For individuals with CRD and renal clearance between 30 and 50 ml/min, the doses of dabigatran and rivaroxaban should be reduced, in the case of patients with high risk of bleeding, and it is not necessary to reduce the doses of apixaban and edoxaban. In patients with renal clearance between 15 and 29 ml/min, the use of dabigatran is contraindicated, rivaroxaban and edoxaban do not require therapeutic adjustment, and the dose of apixaban should be adjusted. No DOACs is indicated in patients with renal clearance < 15 mg/min. Another problem with DOACs therapy is the cost of the medication, which is much higher than that of vitamin K antagonists, with some important clinical implications: therapeutic suspension due to economic restrictions, even if temporary, place the patient at risk of thromboembolic events due to the rapid loss of anticoagulant effects and the possibility of paradoxical hypercoagulability. Most of the population is treated in public hospitals, and receives vitamin K antagonists. Therefore, while the cost-effectiveness ratio of DOACs has not been clarified, prevention and treatment of patients with CRD and AF with vitamin K antagonists is consecrated, and can bring benefits for this group of patients

Leishmania amazonensis exhibits phosphatidylserine-dependent procoagulant activity, a process that is counteracted by sandfly saliva

Leishmania parasites expose phosphatidylserine (PS) on their surface, a process that has been associated with regulation of host's immune responses. In this study we demonstrate that PS exposure by metacyclic promastigotes of Leishmania amazonensis favours blood coagulation. L. amazonensis accelerates in vitro coagulation of human plasma. In addition, L. amazonensis supports the assembly of the prothrombinase complex, thus promoting thrombin formation. This process was reversed by annexin V which blocks PS binding sites. During blood meal, Lutzomyia longipalpis sandfly inject saliva in the bite site, which has a series of pharmacologically active compounds that inhibit blood coagulation. Since saliva and parasites are co-injected in the host during natural transmission, we evaluated the anticoagulant properties of sandfly saliva in counteracting the procoagulant activity of L. amazonensis . Lu. longipalpis saliva reverses plasma clotting promoted by promastigotes. It also inhibits thrombin formation by the prothrombinase complex assembled either in phosphatidylcholine (PC)/PS vesicles or in L. amazonensis . Sandfly saliva inhibits factor X activation by the intrinsic tenase complex assembled on PC/PS vesicles and blocks factor Xa catalytic activity. Altogether our results show that metacyclic promastigotes of L. amazonensis are procoagulant due to PS exposure. Notably, this effect is efficiently counteracted by sandfly saliva.

La importancia de la determinación del factor X activado para la anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular: experiencia en el hospital san juan de dios, 2009-2011 (primer reporte) / The importance of the determination of factor X acivated for anticoagulation with low molecularweight heparins experience at the hospital san juan de dios. (first report) 2009-2011

La anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) es una herramienta terapéutica fundamental para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. En el presente reporte se evidencia la importancia de cuantificar la actividad del anticuerpo antifactor X activado (Xa) para el monitoreo de la enoxaparina y analizar los grupos de pacientes en riesgo de tener niveles inferiores al terap‚utico. M‚todos: se estudiaron 34 pacientes adultos, anticoagulados con enoxaparina durante el periodo 2009-2011. Asimismo, se realizó un análisis descriptivo de las características demográficas y clínicas de todo los pacientes, en donde se indicaron las causas de la anticoagulación, la comorbilidades y el tipo de anticoagulación. Se midió la actividad anti-Xa 4 horas después de la administración de enoxaparina. Resultados: El promedio de edad de los pacientes fue de 62,3+17,7 años. Un 72,71 por ciento de los pacientes utilizaron enoxaparina como indicación para el síndrome coronario agudo. La comorbilidad más importante fue la combinación con la hipertensión arterial. El aclaramiento renal promedio fue de 62,47 ml/min, solamente tres pacientes tuvieron un aclaramiento menor a 30 ml/min; un 44,1 por ciento de los pacientes eran obesos. El 55,9 por ciento de los pacientes tuvo niveles anti-factor Xa dentro del rango terapéutico y un 35,3 por ciento tuvo valores de anti factor Xa profilácticos. Conclusión: El manejo del paciente adulto que recibe terapia anticoagulación con HBPM presenta una alta complejidad, hecho que se ve reflejado tanto a su perfil demográfico como clínico. También, se considera importante contar con la determinación del factor anti Xa para el monitoreo de HBPM para cierto grupo de pacientes vulnerables y con ello lograr el efecto deseado con esta terapia, debido a que existe un alto porcentaje de pacientes con niveles fuera del rango terapéutico.

Anticoagulation is an important therapeutic tool for patients with thromboembolic disease who receive therapy with lowmolecular weight heparins (LMWH). This report gives evidence about the importance of determining the activity of Anti-Xaactivity for monitoring enoxaparin and for identifying those patients who need this analysis based on some risk factors.Methods: We studied 34 adult patients who received enoxaparin as anticoagulation therapy during the period 2009-2011. We performed a descriptive analysis of demographic and clinical characteristics of all patients, indicating thereasons for anticoagulation, comorbidities and type of anticoagulation. We determined the anti-Xa activity 4 hours afteradministration of enoxaparin.Results: The mean age of patients was 62,3 + 17,7 years, regardless of gender. 72,7% of patients received enoxaparin astherapy for an acute coronary syndrome. The most frequent comorbidity was hypertension. The average of renal clearancewas 62,47 ml/min, only three patients had a renal clearance below 30 ml/min. 44,1% of the patients were obese. 55, 9%of patients were within therapeutic levels of anti-Xa activity and 35,3% of patients had an anti-Xa activity considered asprophylactic.Conclusion: The management of adult patients receiving anticoagulation therapy with LMWH is complex and it isreflected in their demographic and clinical characteristics. It is important to determine Anti-Xa activity to monitor the useof enoxaparin as anticoagulant therapy because of the high variability found in certain groups of patients.

Deficiência congênita de fator X: quando pensar? / Congenital factor X deficiency: when thinking?

Objetivo: Descrever o caso de um lactente portador de deficiência congênita de fator X e discutir o diagnóstico diferencial dessa coagulopatia rara. Relato do caso: Lactente, 54 dias de vida, sexo masculino, foi encaminhado paraavaliação hematológica devido a episódios prévios de hemorragia de etiologia a esclarecer. No segundo dia de vida, apresentou epistaxe e aumento do perímetro cefálico e, na segunda semana de vida, apresentou enterorragia. Foram realizados examesque evidenciaram TP e TTPA prolongados e antecedentes familiares sugestivos de diátese hemorrágica. Em nosso serviço, foram descartadascausas adquiridas que poderiam justificar o prolongamento dos tempos de coagulação (deficiência de vitamina K, infecção, hepatopatias) e também foram descartados sangramentos emoutros locais (sistema nervoso central e abdome). As dosagens dos fatores de coagulação II e V foram normais, sendo detectados níveis de fator X inferioresa 1% (FX < 1%), evidenciando deficiência grave desta proteína. Durante a investigação, o paciente apresentou novo episódio de enterorragia, sem descompensação hemodinâmica e recebeu plasma fresco congelado. Atualmente, está em seguimento ambulatorial, em uso profilático de concentrado de complexo protrombínico, sem manifestaçõeshemorrágicas. Conclusão: As coagulopatias congênitas são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa ou qualitativa de umaou mais das proteínas plasmáticas da coagulação. Os pacientes acometidos podem apresentar sangramentos de gravidade variável, espontâneosou pós-traumáticos, presentes ao nascimento ou diagnosticados ocasionalmente. Estas coagulopatiassão caracterizadas por herança genética, quadro clínico e laboratorial distintos entre si e, entre elas, as hemofilias e a doença de Von Willebrand são as mais comuns. São consideradas coagulopatias raras as deficiências de fatores I, II, V,...

Objective: To describe the case of an infant with congenital factor X deficiency and to discuss the differential diagnosis of other rare coagulopathies. Case report: Infant, 54-day-old male was referred for hematologic evaluation due to previous episodes of bleeding of unknown etiology. On the second day of life, he had epistaxis and increased head circumference and, in the second week of life, had rectal bleeding. Laboratory assays were performed and showed prolonged PT and APTT and family history suggestive of bleeding disorders. In our department, other acquired causes that could justify the prolongation of clotting time (vitaminK deficiency, infection, liver disease) were excluded and bleeding were also evaluated at other sites (central nervous system and abdomen). The levels of coagulation factors II and V were normal and detected levels of factor X less than 1% (FX<1%),suggesting serious deficiency of this protein. During the investigation, the patient presented a new episode of rectal bleeding, without hemodynamicinstability, and received fresh frozen plasma. He is currently in follow-up, receiving prophylactic prothrombin complex concentrate, without hemorrhagic manifestations. Conclusion: the congenital coagulopathies are bleeding disorders resulting from a quantitative or qualitative deficiency of one or more of the plasma procoagulant protein. The affected patients may have bleeding of varying sev rity, spotaneous or post traumatic, present at birthor diagnosed occasionally. These bleding disorders are characterized by specific genetic inheritance and clinical and laboratory characteristics. Amonginherited bleedingdisorders, the hemophilia and Von Willebrand disease are the most common. The deficienciesof factors I, II, V, VII, X and XIII are considered rare coagulation disorders and the differential diagnosis among these diseases is essential to guideappropriate therapy. In cases of severe deficiency of factor X, as patients may have...

Anti-Xa e antitrombínicos específicos nas síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis com e sem supradesnível do segmento ST / Factor Xa inhibitors and selective antithrombin agents in acute coronary syndromes

As síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis incluem um amplo espectro de manifestações da doença coronária, variando de angina instável e infarto do miocárdio sem supradesnível do segmento ST até infarto do miocárdio com dupradesnível do seguimento ST. O mecanismo fisiopatológico subjacente envolve a combinação de aterosclerose e um evento trombótico. O tratamento com heparina não fracionada ou de baixo peso molecular tem demonstrado ser eficaz e seguro nesses pacientes. Entretanto, uma limitação inerente a essas medicações é a ausência de efeito na trombina ligada ao coágulo. Novos anticoagulantes foram desenvolvidos, tendo como alvo as duas formas de trombina - livre e aquela aderida ao coágulo (inibidores diretos da trombina) - bem como outros componentes individuais da cascata de coagulação (inibidores diretos ou indiretos do fator Xa). Esses agentes anticoagulantes demonstraram resultados promissores em estudos pré-clínicos e foram avaliados em ensaios de síndromes isquêmicas agudas em grande escala. Esta revisão discute a eficácia e a segurança desses novos agentes quando comparados com os regimes que utilizam heparina como anticoagulantes de escolha.

Acute coronary syndromes include a broad spectrum of coronary artery disease ranging from unstable angina, non-ST-segment elevation myocardial infarction to ST-segment elevation myocardial infarction. The underlying pathophysiological mechanism involves a combination of atherosclerosis and a thrombotic event. Treatment with unfractionated heparin or low-molecular-weight heparin has shown to be effective and safe in these patients. However, a common limitation of these medications is the lack of effect on clot-bound thrombin. Novel anticoagulants targeted for both the free and clot-bound forms of thrombin (direct thrombin inhibitors), or other individual components of the coagulation cascade (direct or indirect factor Xa inhibitors). These anticoagulants have shown promising results in preclinical testing and have been evaluated in large-scale clinical acute coronary syndrome trials. This review discusses the efficacy and safety of these novel agents compared with heparin-based anticoagulants.

Acción de los anticuerpos antifosfolípidos sobre los mecanismos inhibitorios del factor X activado: Posible mecanismo fisiopatológico del síndrome antifosfolípido / Action by antiphospholipid antibodies on the mechanisms of inhibiting activated factor X: Possible pathophysiological mechanism of antiphospholipid syndrome

El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmunológica que se define por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aFL) en el plasma de pacientes con complicaciones trombóticas tanto en territorio venoso como arterial y/o con morbilidad obstétrica. Los mecanismos patogénicos que ha sido propuestos para los aFL se pueden agrupar en dos categorías: 1) efectos inhibitorios sobre los sistemas antitrombóticos fisiológicos y 2) efectos que conducen a la activación celular. En esta revisión se presentan los datos de la acción de los aFL sobre los mecanismos inhibitorios del factor X activado, especialmente lo relacionado al sistema del inhibidor de la vía del factor tisular y del sistema proteína Z e inhibidor de proteasas dependientes de proteína Z.

Targeting exosites on blood coagulation proteases

A alta especificidade das proteases da coagulação tem sido atribuída não somente aos resíduos que cercam o sítio ativo, mas também a outros domínios de superfície que estão envolvidos no reconhecimento e interação com substratos macromoleculares e inibidores. Inibidores específicos da coagulação sanguínea obtidos de fontes exógenas como glândulas salivares de animais hematófagos e venenos de serpentes têm sido identificados. Alguns desses inibidores interagem com os exosítios das enzimas da coagulação. Dois exemplos são discutidos nesta curta revisão. A Botrojaracina é uma proteína derivada de veneno de serpente que se liga aos exosítios 1 e 2 da trombina. A formação do complexo impede várias atividades da trombina dependentes do exosítio 1 incluindo a clivagem do fibrinogênio e a ativação plaquetária. A Botrojaracina também interage com o proexosítio 1 da protrombina diminuindo a ativação do zimogênio pelo complexo protrombinase (FXa/FVa). O ixolaris é um inibidor com dois domínios Kunitz obtido da glândula salivar de carrapato, homólogo ao inibidor da via do fator tecidual. Recentemente foi demonstrado que o ixolaris se liga ao exosítio de ligação à heparina do FXa, impedindo o reconhecimento da protrombina pela enzima. Além disso, o ixolaris interage com o FX, possivelmente através do proexosítio de ligação à heparina. Diferentemente do FX, o complexo ixolaris-FX não é reconhecido como substrato pelo complexo tenase intrínseco (FIXa/FVIIIa). Nós concluimos que esses inibidores podem servir como ferramentas para o estudo dos exosítios da coagulação, assim como protótipos para novas drogas anticoagulantes.

Efecto de la vitamina K oral e intramuscular sobre los factores II, VII, IX, X y PIVKA II en el recién nacido hasta los 60 días de edad: relación con la alimentación / Effect of oral or intramuscular vitamin K and feeding modality on coagulation factors in neonates under 60 days of age

Background: Neonates on exclusive breast feeding that do not receive vitamin K at birth are at higher risk hemorrhagic disease of the newborn. Aim: To compare the effect of oral or intramuscular administration of vitamin K1 (VK1), on clotting factors II, VII, IX, X and PIVKA II, in children until the 60 days of age with exclusive breast feeding or mixed feeding. Patients and methods: Forty healthy full term infants, distributed in two groups, A: 20 with mixed feeding (formula-feeding and breast-feeding) and B: 20 with exclusive breast feeding, were studied. Nine infants of each group received 1 mg of VK1 intramuscularly and eleven 2 mg VK orally. 5 ml of cord blood was collected initially from each infant. Venous blood samples were taken on 15, 30 and 60 days of age. Results: All factors increased in a progressive form reaching levels over 50 per cent at 60 days of age, in both groups. PIVKA II decreased significantly during the study period (p <0.01). Factor II increased more in children with mixed feeding that received intramuscular vitamin K, than in the rest of study groups. No other differences between groups were observed. No infant had an abnormal bleeding during the study period. Conclusions: Oral administration of vitamin K is as effective as the intramuscular route in the prevention of the hemorrhagic disease of the newborn (Rev MÄd Chile 2001; 129: 1121-9)

Hemostasia e diabete / Hemostasis and diabetes

O diabete melito leva ao estado pró-coagulante secundário à interaçäo de modificações no endotélio vascular das plaquetas, do sistema de coagulaçäo, especificamente os fatores V, VII, VIII, IX, X, von Willebrand e fibrinogênio, do sistema fibronolítico, especificamente t-PA e PAI-1, e da hemorreologia. Em condições clínicas que apresentam alterações metabólicas, hemodinâmicas e infecciosas, predispõe à coagulaçäo intravascular disseminada. A utilizaçäo profilática de antiagregantes plaquetários, a correçäo de fatores de risco associados e o reconhecimento de predisposiçäo genética por alterrações em fatores de coagulaçäo säo necessários para se reduzir o risco trombótico em pacientes diabéticos.

Efecto de la administración de la vitamina K sobre la actividad de los factores II, VII y X en neonatos sanos / Effect of vitamin K administration on the activity of factors II, VII and X in healthy newborn

En el presente trabajo, se estudió el efecto de la administración de Vitamina K (VK) a 70 recién nacidos sanos, a fin conocer el efecto de la administración de esta vitamina por vía oral, sobre los factores II, VII, IX y X. Para determinar la actividad plasmática de los factores en estudio y de la Proteína Inducida por Ausencia de VK del factor II (PIVKA II), se extrajeron muestras de sangre venosa en los neonatos, previa a la administración de VK al momento de nacer y después de 48 horas. La población se distribuyó al azar en dos grupos: A: Alimentados con leche materna y maternizada (alimentación mixta) y B: alimentados con leche materna exclusivamente. De VKI por vía oral y II (control), no recibió VK. La actividad basal de los factores analizados fue similar en todos los grupos, con valores que variaron entre 25 por ciento y 40 por ciento; después de 48 horas se observó un aumento significativo en todos los factores estudiados con disminución de PIVKA II, en los niños que recibieron VK por vía oral o a través de la leche maternizada. Los resultados sugieren que la administración de VK por vía oral es efectiva, puesto que produce un aumento adecuado de los factores dependientes de esta vitamina, para evitar el riesgo de Enfermedad Hemorrágica del Recién Nacido, con la ventaja de ser menos traumática y riesgosa para el niño que la administración intramuscular

Deficiencia congénita en factor X de la coagulación sanguínea: resultado exitoso del empleo de concentrados de complejo protrombínico en el control de la tendencia hemorrágica en operación cesárea en 2 embarazos / Congenital deficiency of blood coagulation factor X: successful result of prothrombin complex concentrates use in hemorrhagic diathesis in cesarean section in 2 pregnancies

There is little experience in the prevention of the severe hemorrhagic diathesis of factor X coagulation factor deficiency, before surgical procedures. A female with congenital deficiency of factor X that received prothrombin complex concentrates that contained 1000 IU of factor X (16.7 U/I Kg BW) inmediately prior to a cesarean section in two occasions, is reported. Factor X concentration rose from 1 to 25 percent in the first ocassion and from 10 to 63 percent in the second. In both episodes, factor X decreased in the first 24 h of the postoperative period and required new infusions of prothrombin complex concentrates. No episodes of abnormal bleeding were observed. It is concluded that the infusion of prothrombin complex concentrates prevents the hemorrhagic diathesis of factor X deficiency, despite its modest increase in plasma. A initial infusion of 1.000 UI of factor X (16-20 IU/Kg BW), followed by 500 IU (8-10 IU/Kg) every 24 hours is suggested for an adequate management of this condition

Mecanismos actuales de la iniciación de la coagulación sanguínea / Present mechanisms of the initiation of blood coagulation

Algunos hechos no explicables mediante la teoría de la coagulación existente hasta el momento, así como evidencias clínicas y experimentales, han llevado a un grupo de investigadores a plantear que el complejo tromboplastina-factor VII es el "disparador" más importante de la coagulación in vivo, que la principal secuencia de reacciones de activación de las proenzimas es: factor VII-factor X-factor II y que hay un reforzamiento constituido por las reacciones factor VII-factor IX-factor X, por lo que los factores VII y IX pueden ser considerados factores de una vía alternativa de activación del factor X: Se plantea que esta vía es regulada a través de la cantidad de tromboplastina liberada después de producirse una lesión. Por otra parte, se ha informado la existencia de un inhibidor plasmático al que se le denominó inhibidor de la vía extrínseca que requiere del factor X para su acción. No menos importantes son los mecanismos de regulacióm ya conocidos como son los mecanismos de retroalimentación positiva por la trombina y la acción de la C y la antitrombina III en la coagulación

Actividad procoagulante y comportamiento tromboelastográfico en pacientes ateroscleróticos / Procoagulating activity and thromboelastographic behavior in atherosclerotic patients

Con los objetivos de determinar los niveles de los factores I, V y X de la coagulación sanguínea y algunos indicadores tromboelastográficos en una muestra de pacientes con aterosclerosis en los miembros inferiores, y comparar los resultados con los obtenidos en una muestra de controles para saber si están significativamente alterados en favor de un estado de hipercoagulabilidad evocador de trombosis incipiente, se realiza un estudio en una muestra de pacientes ateroscleróticos compuesta de 14 hombres (edad promedio 69,5 años) y en una muestra de controles senecentes (60-74 años) compuesta de 11 hombres (edad promedio 69,5 años) y 15 mujeres (edad promedio 71 años), considerados sanos desde el punto de vista angiológico clínico. En ambas muestras, se dosificaron los factores I, V y X y se hallaron indicadores tromboelastográficos de sangre total; en plasma pobre en plaquetas. Se comprobó que no existía diferencia significativa en los niveles de los factores I y X en los indicadores tromboelastográficos entre ateroscleróticos y controles, mientras que los pacientes manifestaran niveles de factor V significativamente más bajos que los controles estudiados