Emicizumabe para tratamento profilático de pacientes com hemofilia A, moderada ou grave, e anticorpos inibidores do Fator VIII, sem restrição de faixa etária, conforme Protocolo do Ministério da Saúde / Emicizumab for prophylactic treatment of patients with moderate or severe hemophilia A and Factor VIII inhibitor antibodies, without age group restrictions, according to the Ministry of Health Protocol

INTRODUÇÃO: A hemofilia A é uma condição rara que afeta a habilidade de coagulação do sangue, caracterizada pela disfunção ou diminuição da produção do fator de coagulação VIII (FVIII), uma proteína chave na cascata de coagulação para uma hemostasia efetiva. Tal deficiência está associada com a ocorrência de sangramentos, sendo os principais sintomas da doença a presença de sangramentos prolongados. Os quadros podem ser classificados de acordo com a atividade coagulante endógena do fator seja 0,01 UI/ml ou < 1% (grave), 0,01 a 0,05 UI/mL ou 1% a 5% (moderada) e > 0,05 a < 0,40 IU/ml ou > 5% a < 40% (leve), respectivamente. O tratamento dos sangramentos na hemofilia requer a infusão intravenosa do fator de coagulação deficiente. A reposição deste fator pode ser feita sob demanda (tratamento do episódio hemorrágico) ou de forma profilática (manutenção dos níveis de FVIII suficientemente elevados para prevenir os episódios hemorrágicos). Entretanto, uma complicação grave na hemofilia A é o desenvolvimento de inibidores, anticorpos da classe IgG, contra o FVIII infundido, inibindo assim a atividade coagulante dos concentrados de FVIII. A presença destes inibidores tem como consequência a ausência de resposta ao tratamento ou maior frequência ou gra

Alfalonoctocogue para o tratamento de adultos e adolescentes (acima de 12 anos) com hemofilia A previamente tratados e sem inibidor, para profilaxia secundária / Alfalonoctocogue for the treatment of adults and adolescents (over 12 years) with hemophilia A previously treated and without an inhibitor, for secondary prophylaxis

INTRODUÇÃO: A hemofilia A, também conhecida como hemofilia clássica, é um distúrbio hemorrágico congênito raro ligado ao cromossomo X, caracterizado por uma deficiência do fator de coagulação VIII (FVIII). É o distúrbio hereditário mais comum da hemostasia e corresponde de 80% a 85% de todos os casos de hemofilia. Apresenta prevalência estimada de 24,6 casos por 100.000 nascidos vivos do sexo masculino, dos quais aproximadamente 40% apresentam a forma grave da doença. A manifestação clínica mais frequente é o sangramento (espontâneo ou após trauma) nas principais articulações (hemartroses), o que pode resultar no desenvolvimento de artropatia. Sangramentos intracranianos e em órgãos internos podem ser fatais. Os concentrados de fator de coagulação são o tratamento de escolha para pessoas com hemofilia, pois são seguros e eficazes para tratar e prevenir sangramentos. A reposição do FVIII pode ser feita sob demanda, em caso de tratamento do episódio hemorrágico; ou de forma profilática para a manutenção dos níveis de FVIII para a prevenção dos episódios hemorrágicos. A terapia profilática é recomendada em relação a sob demanda, uma vez que esta última não altera a história natural da doença, o que leva a danos musculoesqueléticos e outras complicações por sangramento. Os concentrados de FVIII recombinante atualmente disponíveis podem ser classificados como produtos com meia-vida padrão e produtos com meia-vida estendida. Atualmente no SUS estão disponíveis um fator recombinante de meia vida padrão (alfaoctocogue) e dois de meia vida estendida (alfadamoctocogue pegol e alfarurioctocogue pegol). PERGUNTA: O uso de alfalonoctocogue em adultos e adolescentes com hemofilia A para controle e prevenção de episódios de sangramento; profilaxia de rotina para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramento; e profilaxia perioperatória (profilaxia cirúrgica) é tão seguro e eficaz quanto comparado a outros tratamentos disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Não foram encontrados ensaios clínicos de comparação direta entre alfalonoctocogue e os fatores recombinantes atualmente disponíveis no SUS (alfaoctocogue, alfadamoctocogue pegol e alfarurioctocogue pegol). Foi incluído uma revisão sistemática com comparação indireta ajustada por pareamento que comparou a eficácia e consumo do alfalonocotocogue em comparação com alfaoctocogue para profilaxia em adolescentes e adultos com hemofilia A previamente tratados. Bonanad e colaboradores (2021) não encontraram diferenças de eficácia entre as tecnologias para os desfechos de taxa de sangramento anual, taxa de sangramento anual transformada e proporção de pacientes sem sangramentos (p > 0,05). A certeza da evidência foi considerada muito baixa para os desfechos de eficácia avaliados. Por fim, foi observado um menor consumo mediano anual de alfalonoctocogue em comparação a alfaoctocogue (p < 0,05). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Um estudo de custo-minimização foi realizado baseado na premissa de equivalência clínica do estudo de Bonanad e colaboradores (2011), que indicou que alfalonoctocogue e alfaoctocogue possuem a mesma eficácia. Foram utilizados como comparadores o alfaoctocogue, alfadamoctocogue pegol e alfarurioctocogue pegol na análise de custo-minimização. Foram analisados dois cenários, a depender do consumo mediano anual de fator de coagulação recombinante disponível na literatura. Em ambos os cenários, considerando o maior e o menor consumo anual de fator, alfalonoctocogue apresentou o menor custo anual por paciente. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Os resultados da análise de custo-minimização foram utilizados para a construção da análise de impacto orçamentário. Dados do Perfil de Coagulopatias de 2019 e estimativas populacionais do IBGE foram utilizados para estimar o número de pacientes elegíveis ao tratamento. Ao final de cinco anos, estimou-se uma economia de R$10,7 a R$ 11,3 milhões com a incorporação de alfalonoctocogue, a depender o caso analisado (melhor e pior caso). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas seis potenciais tecnologias para compor o esquema terapêutico da hemofilia A. Dentre elas, duas são terapias gênicas (giroctocogene fitelparvovec e valoctocogene roxaparvovec); um silenciador gênico direcionado ao RNA mensageiro (RNAm) codificador de antitrombina (fitusiran); um anticorpo monoclonal inibidor do inibidor da via do fator tissular (marstacimab); um fator VIII de coagulação recombinante (alfaefanesoctocogue); e um antagonista de fatores IX e X da coagulação (mim-8). Apenas o valoctocogene roxaparvovec e alfaefanesoctocogue estão registradas na EMA e FDA, respectivamente. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não foram encontrados estudos de comparação entre alfalonoctocogue e os fatores recombinantes atualmente disponíveis no SUS. Apenas um estudo de comparação indireta demonstrou não haver diferença estatística entre alfalonoctocogue e alfaoctocogue para os desfechos de eficácia. A avaliação de custo-minimização e o impacto orçamentário indicaram que a incorporação de alfalonoctocogue resultará em economia para o SUS. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública nº 41/2022 para participação na Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 10/10/2022 a 20/10/2022 e sete pessoas se inscreveram. No entanto, os inscritos não preenchiam as especificidades da chamada, de modo que não ocorreu o relato da Perspectiva do Paciente para este tema. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 14ª Reunião Extraordinária da Conitec, no dia 26 de abril de 2023, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do alfalonoctocogue para o tratamento de adultos e adolescentes (acima de 12 anos) com hemofilia A previamente tratados e sem inibidor, para profilaxia secundária. O Comitê de Medicamentos considerou que a tecnologia avaliada não oferece benefícios clínicos adicionais em comparação aos produtos existentes no SUS e não atende aos critérios para ser classificada como um fator VIII recombinante de meia vida estendida. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 ocorreu de 03 a 24 de julho de 2023, recebendo 163 contribuições. Destas, 18 foram contribuições técnico-científicas, enquanto 145 foram contribuições de experiência ou opinião. A maioria das contribuições discordou da recomendação preliminar da Conitec de não incorporar alfalonoctocogue. As contribuições de experiência ou opinião favoráveis à incorporação da tecnologia destacaram alfalonoctocogue como um produto de meia vida estendida, o que resulta em menos infusões, melhor qualidade de vida e maior adesão ao tratamento. Além disso, foi destacada a potencial economia para o SUS. Apenas duas contribuições relataram experiência com alfalonoctocogue, destacando melhora na qualidade de vida e redução de infusões. A maioria das contribuições técnicocientíficas foi baseada em opiniões, sem apresentar evidências científicas adicionais. A demandante descreveu um estudo observacional que indica que alfalonoctocogue seria comparável a outros dois produtos de meia vida estendida. As contribuições técnico-científicas desfavoráveis a incorporação de alfalonoctocogue foram provenientes de pessoas jurídicas. Os motivos mencionados para a não incorporação foram a não superioridade clínica da tecnologia frente as alternativas terapêuticas incorporadas no SUS, a necessidade de se disponibilizar os fatores recombinantes de meia vida estendida incorporados previamente (produtos peguilados) e que alfalonoctocogue não pode ser classificado como de um produto de meia vida estendida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 121ª Reunião Ordinária, realizada no dia 02 de agosto de 2023, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do alfalonoctocogue, devido ao medicamento não atender aos critérios para ser considerada um produto de meia-vida estendida e apresentar eficácia similar aos fatores recombinantes disponíveis no SUS. Além disso, destacou-se a importância de a área técnica definir os critérios para a classificação dos produtos em meia-vida padrão e meia-vida estendida. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 839/2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o alfalonoctocogue para o tratamento de adultos e adolescentes (acima de 12 anos) com hemofilia A previamente tratados e sem inibidor, para profilaxia secundária, publicada no Diário Oficial da União nº 193, seção 1, página 143, em 9 de outubro de 2023.

Emicizumabe para o tratamento profilático de pacientes de até 12 anos de idade com hemofilia A, moderada ou grave, sem inibidores do Fator VIII / Emicizumab for the prophylactic treatment of patients up to 12 years of age with moderate or severe hemophilia A without Factor VIII inhibitors

INTRODUÇÃO: A hemofilia A (HA) é uma doença congênita ligada ao cromossomo X caracterizada pela disfunção ou diminuição da produção do FVIII. Tal deficiência está associada com sangramentos das articulações, músculos, tecidos moles, tórax ou intracranianos. Pode ser classificada em grave, moderada e leve. Até 2020, no Brasil, havia 10.984 PcHA (98,5% no sexo masculino), mais presente em indivíduos com mais de 20 anos de idade (69,22%) do que entre menores de 19 anos (30,77%). A forma grave compreende 39,20% das PcHA. Para o tratamento de PcHA sem inibidores, priorizase o uso de FVIIIr (recombinante), mas o FVIIIp (plasmático) também está disponível no SUS. Existem diferentes FVIIIr disponíveis para uso profilático, que requerem infusões intravenosas administradas pelos próprios pacientes ou cuidadores, no ambiente doméstico. Um tratamento adequado na infância pode ajudar a prevenir complicações, evitando problemas com o acesso venoso e permitindo o tratamento precoce, antes do primeiro sangramento. PERGUN

Eficacia y seguridad del uso profiláctico de emicizumab comparado con el concentrado de factor VIII en pacientes con hemofilia A severa sin inhibidores contra el factor VIII / Efficacy and safety of prophylactic use of emicizumab compared with factor VIII concentrate in patients with severe hemophilia A without inhibitors against factor VIII

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 y ampliada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 97-IETSI-ESSALUD2022, se ha elaborado el presente informe que expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso profiláctico de emicizumab comparado con el concentrado del factor VIII para el tratamiento de pacientes con hemofilia A severa sin inhibidores contra el factor VIII (FVIII). Así, la Dra. Carmen del Villar Alarcón, especialista en hematología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen de la Red Prestacional Almenara, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de autorización de uso del producto farmacéutico emicizumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: La hemofilia A es una coagulopatía, enfermedad hematológica, ligada al cromosoma X con un patrón de herencia recesiva, que causa una deficiencia del factor VIII (FVIII) de la coagulación. Es considerada una enfermedad rara o huérfana, de afección casi exclusiva de varones, aunque, las mujeres suelen ser portadoras y, en casos raros, también pueden presentar síntomas. La hemofilia tiene prevalencia aproximada de 1.2 millones de personas a nivel mundial, del cual, entre un 80 a 85 % son casos de hemofilia A (Srivastava 2020). Mientras que la frecuencia de la hemofilia A severa es de 6 casos por 100.000 hombres (Lorio 2019). En un estudio observacional en Perú (Claussen, 2019), la hemofilia A ocupó la posición cuatro dentro de las enfermedades raras y huérfanas. El grado de las manifestaciones hemorrágicas en los pacientes con hemofilia se correlaciona con la severidad de deficiencia del factor de coagulación. La hemofilia A se clasifica según el nivel del FVIII en severa (< 1 % del valor normal), moderada (1-5 % del valor normal) o leve (> 5 % del valor normal) (Martínez 2018). Asimismo, se evalúa y cuantifica la presencia de inhibidores contra el FVIII, mediante el método de Bethesda, que fue posteriormente modificada por Nijmegen. Un valor igual o superior a 0,6 UB/mL es indicativo de la presencia de inhibidores (Miller et al. 2013). La hemofilia A severa se caracteriza por episodios frecuentes de hemorragia espontánea, que afecta predominantemente a las articulaciones y los músculos, así también, los órganos internos también sufren estos episodios. Todos estos acontecimientos conllevan a un tratamiento de por vida para evitar complicaciones hemorrágicas, aumento de discapacidad y alta mortalidad que afectan de manera importante la calidad de vida y genera un alto impacto económico individual y colectivo (Rivera 2016). El tratamiento para aquellas personas con hemofilia A severa sin inhibidores del FVIII es administrar un concentrado de FVIII, que viene siendo un sustituto del FVIII deficiente, el objetivo es prevenir episodios hemorrágicos. Sin embargo, un rango del 20 al 30 % de los pacientes tratados pueden desarrollar anticuerpos llamados inhibidores contra los tratamientos sustitutos con FVIII (Kasper 2004). Por lo tanto, el manejo de estos pacientes genera la búsqueda de nuevas alternativas preventivas y de tratamiento. En la última década, se dispone de una nueva opción para el tratamiento profiláctico, un anticuerpo monoclonal llamado emicizumab, el cual se administra a pacientes con alto riesgo de hemorragias (mayo, ©2023. UpToDate). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso profiláctico de emicizumab comparada con el concentrado de FVIII para el tratamiento de pacientes con hemofilia A severa sin inhibidores del factor VIII. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como PubMed, The Cochrane Library, Web of science y en LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud). Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran revisiones sistemáticas evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), Institute for clinical and Economic Review (ICER), la Base Regional de informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en hemofilia, tales como la World Federation de Hemophilia (WFH), la United Kingdom Doctors' Haemophilia Organisation (UKHCDO), la British Society for Haematology (BSH), la American Society of Hematology (ASH), la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) y la National Hemophilia Foundation (NHF). RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, se incluyeron tres GPC elaboradas por la British Society for Haemophilia (BSH), World Federation de Hemophilia (WFH) ­ Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition (2020, corregida el 2021) y la guía de práctica clínica de Hemofilia de Chile, edición actualizada al 2019. Además, cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias: The National Health Service (NHS 2019), Haute Authorité de Santé (HAS 2019), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG 2019) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH 2021). Una revisión sistemática (Reyes et al., 2019) y un ECA de fase III, NCT02847637 ­ HAVEN 3 (Mahlangu et al,.2018). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de emicizumab en pacientes con hemofilia A severa sin inhibidores.

Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIANTM) para adultos con hemofilia A severa / Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIANTM) for adults with severe hemophilia A

INTRODUCCIÓN: La hemofilia A (deficiencia de factor VIII [factor 8]) y la hemofilia B (deficiencia de factor IX [factor 9]) son trastornos del factor de coagulación ligados al cromosoma X asociados con sangrado de gravedad variable, desde potencialmente mortal hasta clínicamente asintomático. Tanto el factor VIII como el IX contribuyen a la hemostasia secundaria (formación de un coágulo de fibrina) a través de su papel en el complejo X-asa de la vía intrínseca, que activa el factor X. 1 Se estima que la hemofilia afecta a más de 1,2 millones de personas en todo el Mundo, donde la mayoría de estos casos son hombres y la hemofilia A es más común que la hemofilia B. La hemofilia A tiene una incidencia de aproximadamente 1 cada 4.000 a 10.000 nacimientos de varones vivos, y aproximadamente de la mitad a dos tercios tienen una enfermedad severa. En Argentina, se desconoce la prevalencia real de la hemofilia A y se encuentra dentro del listado de enfermedades poco frecuentes reconocidas por el Ministerio de Salud Nacional (ORPHACODE 98878). El manejo de las personas con hemofilia tiene el objetivo de mejorar la salud y la calidad de vida de los pacientes con la prevención de hemorragias y daño articular, la aplicación inmediata de un tratamiento para las hemorragias y el manejo de las complicaciones. Los agentes hemostáticos y tratamiento pueden administrarse a demanda o de forma profiláctica. Los mismos comprenden los concentrados de factor de coagulación como los concentrados de factor VIII y IX fraccionados del plasma, los concentrados recombinantes de FVIII y FIX de vida media estándar y de vida media prolongada; los productos de plasma como los crioprecipitados y plasma fresco congelado; y otras opciones como la desmopresina, fibrinolíticos y emicizumab. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de valoctocogene roxaparvovec en adultos con hemofilia A severa. TECNOLOGÍA: Valoctocogene roxaparvovec (ROCTAVIAN™) es un medicamento de terapia génica que expresa la variante SQ del factor de coagulación humano VIII (hFVIII-SQ) con el dominio B eliminado. El hFVIII-SQ expresado reemplaza el factor de coagulación VIII ausente, necesario para la hemostasia eficaz. Esta terapia es un vector vírico adenoasociado de serotipo AAV5 recombinante, que contiene el ADN de la variante SQ de gen del factor de coagulación humano VIII con el dominio B eliminado bajo el control de un promotor específico del hígado. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de valoctocogene roxaparvovec en el tratamiento de adultos con hemofilia A severa. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda. EVIDENCIA CLÍNICA: Se hallaron un estudio de Fase III (270-301) y su seguimiento a dos años y un estudio de Fase I/II (270-201) y su estudio de seguimiento a tres años para valoctocogene roxaparvovec en el tratamiento de adultos con hemofilia A severa. También se identificaron otros dos estudios en curso sin resultados publicados. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de valoctocogene roxaparvovec para el tratamiento de hombres adultos con hemofilia A severa se basa en un estudio de Fase III en abierto, no comparativo, multicéntrico y sin representantes por Argentina. Este estudio demostraría que en hombres adultos muy seleccionado con hemofilia A severa, la infusión única de la terapia génica aumentaría la actividad del factor VIII, disminuiría las hemorragías y la necesidad de infundir de factor VIII exógeno al mediano plazo. Sin embargo, no hay evidencia de su efecto sobre otros desenlaces importante como la calidad de vida, y al largo plazo se observaría una disminución importante de actividad del factor VIII junto con un leve aumento de la necesidad de infundir de factor VIII exógeno. Todos los participantes tuvieron al menos un evento adverso y el 16,4% presentó algún evento adverso grave, principalmente reacciones de hipersensibilidad, mientras que no se informaron muertes ni desarrollo de trombosis. Al momento, solo una agencia regulatoria han autorizado recientemente su comercialización en la indicación evaluada, junto con la designación de medicamento huérfano, de forma condicional sujeta a estudios de confirmación. No se hallaron recomendaciones actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque su precio de adquisición es extremadamente elevado.

Alfarurioctocogue pegol para tratamento de pacientes com hemofilia A / Alfarurioctocogue pegol for treatment of patients with hemophilia A

CONTEXTO: A hemofilia A é uma doença hemorrágica causada por mutações nos genes do fator VIII (FVIII), que participa da via intrínseca da coagulação sanguínea. De acordo com a os dados preliminares do Perfil das Coagulopatias Hereditárias de 2019, fornecidos por ofício do Ministério da Saúde e disponível no site da Federação Brasileira de Hemofilia, a estimativa de prevalência de hemofilia A nesse ano foi de 1 por 10.000 indivíduos do sexo masculino, com registro de 10.821 indivíduos com hemofilia A no país, sendo cerca de 98% do sexo masculino. O tratamento da hemofilia A no Brasil é baseado na reposição do FVIII deficiente por infusão intravenosa de concentrados de fator de coagulação (CFCs) derivados do plasma ou recombinantes. Esses medicamentos são utilizados sob a forma de tratamento sob demanda (nos episódios de sangramento) ou de maneira profilática e são a terapia de escolha para a Hemofilia A grave e moderada. Na hemofilia A leve, são utilizados o acetato de desmopressina e agentes antifibrinolíticos, como o ácido tranexâmico e o ácido epsilon aminocaproico, para o tratamento dos episódios hemorrágicos. Tecnologia: alfarurioctocogue pegol (Adynovate®). PERGUNTA: "O uso alfarurioctocogue pegol é eficaz/efetivo e seguro no tratamento de hemofilia A, quando comparado às opções atualmente disponíveis no Sistema Único de Saúde?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O uso de alfarurioctocogue pegol para o tratamento de hemofilia A foi analisado por meio de uma revisão sistemática da literatura. Ao todo, foram incluídas 11 publicações referentes a quatro ensaios clínicos (estudos BAX 855 Dose-Escalation Safety Study, PROLONG-ATE, PEDIATRIC e BAX 855 Surgery Study), uma análise agregada de segurança dos estudos clínicos, uma extensão em longo prazo dos estudos clínicos e três estudos observacionais retrospectivos. Os resultados dos ensaios clínicos mostraram que a profilaxia com alfarurioctocogue pegol foi eficaz no uso episódico (sob demanda) e profilaxia de episódios de sangramento em pacientes adultos e pediátricos com hemofilia A grave e previamente tratados com FVIII. A eficácia na profilaxia de episódios de sangramento foi observada também no uso perioperatório de cirurgias de grande porte ou menores, principalmente artroplastias. Tais resultados foram mantidos em longo prazo, com redução contínua da ABR após o seguimento médio de dois anos. A comparação entre o alfarurioctocogue pegol e sua molécula original, o alfaoctocogue, mostrou que o tempo de vida é aumentado em 40% a 50%, o que permite seu uso três vezes por semana em vez de duas na profilaxia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Realizado estudo de custo-minimização, comparou o valor de alfaoctocogue e alfarurioctocogue pegol, assim o modelo considerou o custo anual de tratamento de hemofilia A, analisando as principais modalidades de tratamento conforme Manual de Hemofilia do Ministério da Saúde, em linha com as bulas dos produtos (): 3 cenários, tratamento profilático, sob demanda e perioperatório. Custo anual de tratamento para uso em profilaxia se mostrou mais econômico em R$2.032,80, Custo por evento de uso sob demanda mais econômico em R$ 362,82, Custo por evento de cirurgia em uso em procedimentos médicos mais econômico em R$ 497,72. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A presente análise comparou o cenário atual do SUS com um cenário em que o alfarurioctocogue pegol é incorporado para o tratamento de pacientes com hemofilia A. Atualmente a reposição de fator VIII no SUS é realizada através do fator VIII plasmático e fator VIII recombinante de meia-vida padrão. Considerando somente uso em profilaxia, a incorporação de alfarurioctocogue pegol pelo Sistema Único de Saúde (SUS) resultou em uma redução de custos de R$ 4.516.076,91 no cenário base e de R$ 9.136.792,40 no cenário alternativo. Para o cenário considerando uso em profilaxia, sob demanda e em procedimentos médicos, somou-se o impacto orçamentário dessas modalidades de tratamento. Com base nesses resultados, observa-se que alfarurioctocogue pegol também resultou em uma redução de custo, com uma redução de impacto orçamentário equivalente a R$ 8.868.842,10 no cenário base e R$ 17.943.230,31 no cenário alternativo. Na somatória de todos os cenários, o resultado foi de R$ 1.145.190,44 no primeiro ano e R$ 8.868.842,10 acumulado em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: realizaram-se buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar medicamentos potenciais para profilaxia de longo prazo em pacientes com hemofilia A. Foram considerados estudos clínicos de fases 3 e 4 inscritos no ClinicalTrials.gov, que testaram os medicamentos resultantes das buscas supramencionadas. Detectaram-se quatro medicamentos potenciais para a indicação terapêutica em questão: O Mim-8, O fitusiran , os anticorpos monoclonais IgG4 concizumabe e marstacimab. Além dos potenciais medicamentos estão em fase 3 de desenvolvimento clínico os fatores VIII recombinantes: FRSW-107, SCT-800 e efanesoctocog alfa (BIVV001). Além desses, foram registrados, em outros países, os fatores VIII recombinantes damoctocog alfa pegol (Japão, 2019); lonoctocog alfa (EUA, 2016) e turoctocog alfa pegol (Alemanha e Suíça, 2019). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Aparentemente o e alfarurioctocogue pegol diante do alfaoctocogue apresenta uma série de evidências que deixam o entendimento em ser uma tecnologia com eficácia. Há determinadas incertezas nos modelos econômicos, como por exemplo a ausência de estudos de custo-efetividade e custo-utilidade, assim como nos modelos de impacto orçamentário, que apesar de se mostrar econômico, em grande parte pelo valor de oferta de sua tecnologia, também demonstra incerteza, pelo uso de uma população e seu peso médio, obtido por medidas estatísticas simples. Há que se ressaltar, que o demandante realizou análises de sensibilidade suficientes, mas que ainda assim, o modelo está subestimado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, o Plenário da Conitec, em sua 5ª Reunião Extraordinária, no dia 12 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do Alfarurioctocogue Pegol para a profilaxia, tratamento e controle sob demanda e tratamento perioperatório de crianças, adolescentes e adultos com Hemofilia A. A evidência apresentou incertezas importantes quanto a eficácia e segurança da tecnologia e, além disso, foi identificada dificuldade em captar a população indicada para seu uso e as estimativas de dosagens de UI. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Especificamente na consulta pública, houveram 354 contribuições, das quais 55 eram de opinião técnico-científicas e 299 relatos de experiências ou de opinião, sendo que em 98% dos casos, contrárias com a decisão inicial da Conitec. No que tange as contribuições técnico-científicas, excluídas aquelas em branco ou desprovidas de teor científico, restaram 6 contribuições. No relato do fabricante apresentou-se novos cálculos de impacto orçamentário, uma vez que a tecnologia comparada teve elevação de preço passando de R$1,08 para R$1,37. A atenuação do impacto orçamentário acumulado em 5 anos foi de R$ 289.256.005 até R$ 605.282.163 conforme cenário. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário, presentes na 101ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 01 de setembro de 2021, deliberaram, por maioria simples, recomendar a incorporação no SUS do alfarurioctocogue pegol para tratamento de profilaxia, sob demanda e perioperatório de crianças, adolescentes e adultos com Hemofilia A, conforme Protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 665/2021. DECISÃO: Incorporar o alfarurioctocogue pegol para tratamento de pacientes com hemofilia A, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 10, publicada no Diário Oficial da União nº 31, seção 1, página 71, em 14 de fevereiro de 2022.

Protocolo de uso de emicizumabe para tratamento de indivíduos com hemofilia A e inibidores do fator VIII refratários ao tratamento de imunotolerância / Protocol for the use of emicizumab for the treatment of individuals with hemophilia A and factor VIII inhibitors refractory to immunotolerance treatment

INTRODUÇÃO: As hemofilias são doenças hemorrágicas hereditárias, ligadas ao cromossomo X e transmitidas quase que exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por mães portadoras da mutação (cerca de 70% dos casos). As hemofiliassão classificadas em tipo A e B, conforme a deficiência do fator da coagulação, se fator VIII e IX, respectivamente. Do ponto de vista clínico, as hemofilias A e B são semelhantes,sendo a hemofilia A 5 vezes mais prevalente que a hemofilia B. A hemofilia é classificada de acordo com o nível plasmático de atividade coagulante do fator deficiente em leve, moderada e grave, quando o nível de fator é de 5% a 40% (ou maior que 0,05 a 0,40 UI/mL), de 1% a 5% (ou de 0,01 a 0,05 UI/mL) e inferior a 1% (ou menor que 0,01 UI/mL), respectivamente. O tratamento das hemofilias consiste principalmente na reposição do fator deficiente, por meio dos concentrados de fator de origem plasmática ou recombinante. A principal complicação do tratamento da hemofilia A é o desenvolvimento de inibidores, que são aloanticorpos direcionados contra o fator VIII infundido durante o tratamento de reposição. A incidência cumulativa dos inibidores é de 20% a 35%, sendo mais incidente em pacientes com a forma grave da doença. Uma vez presentes, os inibidores interferem na resposta aos sangramentos, levando à ineficiência dos concentrados de fator VIII. O único tratamento capaz de erradicar 60% a 80% dos inibidores é a imunotolerância que requer a infusão periódica de altas doses do concentrado de fator VIII por longo tempo. Este tratamento está principalmente indicado para pacientes com hemofilia A que desenvolveram inibidores persistentes de alto título/alta resposta, que interferem na resposta ao fator VIII, ou seja, cujo tratamento requer o uso de agentes de bypassing (concentrado de complexo protrombínico parcialmente ativado [CCPa] ou concentrado de fator VII ativado recombinante [rFVIIa]). Entretanto, 20% a 40% dos pacientes pode não responder aotratamento de imunotolerância, demandando, assim, uso contínuo de agentes de bypassing, que são menos eficientes e mais onerosos. Além disso, os inibidores podem recidivar após o tratamento de imunotolerância. EMICIZUMABE: O emicizumabe é um anticorpo tipo imunoglobulina (Ig) G4 monoclonal humanizado com estrutura de dupla especificidade (anticorpo biespecífico), que se liga ao fator IX ativado e ao fator X. Éproduzido por tecnologia de ácido nucléico recombinante, em células de ovário de hamster chinês (do inglês chinese hamster ovary cells, células CHO). O emicizumabe tem a capacidade de ligar o fatorIX ativado ao fator X, restaurando a função deficiente do fator VIII ativado, necessária para a hemostasia. METODOLOGIA: A elaboração deste Protocolo de Uso teve como base os resultados advindos da busca bibliográfica realizada na plataforma PubMed11, 15-22,24-26 , além de documentos das agências reguladoras Européia e Americana4,5,6, e da própria empresa fabricante do medicamento23. O produto final foi discutido, revisado e aprovado por um grupo de trabalho de especialistas constituído especificamente para esta finalidade em 22 de outubro de 2020. O presente Protocolo de Uso é específico para o uso do emicizumabe em pacientes com hemofilia A e inibidores persistentes e que não obtiveram resposta ao tratamento de imunotolerância ou que tiveram recidiva do inibidor após o tratamento de imunotolerância e foi embasado no Relatório de Recomendação Nº 500/2019 da Conitec. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Paciente com hemofilia A congênita com inibidor clinicamente persistente (inibidor de alto título ou alta resposta), ou seja, que demande o uso de agentes de bypassing para atingir hemostasia e que - Tenha apresentado "falha" ao tratamento de imunotolerância ou que - Tenha apresentado recidiva do inibidor (inibidor de alto título ou alta resposta), após ter atingido resposta total ou parcial por pelo menos 6 meses. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Pacientes que apresentarem reação alérgica grave ou desenvolvimento de anticorpos antiemicizumabe deverão ser excluídos. O paciente poderá ser excluído mediante a ocorrência de evento tromboembólico ou microangiopatia trombótica. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Existem poucos estudos sobre interação medicamentosa com emicizumabe. A experiência clínica sugere a existência de interação medicamentosa entre emicizumabe e CCPa. Existe uma possibilidade de hipercoagulabilidade com o uso concomitante de rFVIIa ou fator VIII com emicizumabe com base em experimentos pré-clínicos, embora a relevância clínica desses dados não seja conhecida. Não existem estudos em mulheres grávidas, que estejam amamentando e nem em crianças com menos de 1 ano.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para o tratamento da Hemofilia A / Monitoring the technological horizon: Drugs under development for the treatment of Hemophilia A

A DOENÇA: A hemofilia A (HA) é uma doença genética hemorrágica, com herança ligada ao cromossomo X. Uma vez que os homens apresentam apenas um cromossomo X e não há alelo homólogo correspondente no cromossomo Y, a hemofilia A acomete principalmente indivíduos do sexo masculino. Ela é caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fator VIII. Os pacientes tendem a ter sangramento recorrente de gravidade variável, que ocorre espontânea ou pós-traumaticamente em qualquer órgão ou tecido. A gravidade dos episódios hemorrágicos varia de acordo com a atividade residual coagulante do fator VIII. A maioria envolve sangramento intra-articular e hemartrose, a qual, quando recorrente e tratada de forma inadequada, resulta em dano permanente à cartilagem articular. No Brasil, em 2019, havia 10.821 pessoas diagnosticadas com HA, sendo 98,5% do sexo masculino e 36,6% tendo seu quadro clínico classificado como grave. A prevalência da HA estimada é de, aproximadamente, um caso em cada 10.000 nascimentos do sexo masculino. Dentre as coagulopatias hereditárias no Brasil, a HA é a mais frequente, correspondendo à 38,7% do total (4). No país, entre 1999 e 2016, ocorreram 927 óbitos masculinos relacionados à hemofilia, sendo 45,1% como causa básica e 54,9% como causa associada ao óbito. A principal causa associada foi hemorragia intracraniana, seguida de doenças infecciosas e parasitárias, prevalecendo a doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e a hepatite viral. TRATAMENTO RECOMENDADO: No Brasil, as recomendações a respeito do tratamento da HA estão dispostas na segunda edição do manual de hemofilia, publicado pelo Ministério da Saúde em 2015. Também estão disponíveis o Protocolo de uso de Profilaxia Primária para Hemofilia Grave e o Protocolo de uso de indução de imunotolerância para pacientes com hemofilia A e inibidor. O tratamento da hemofilia inclui prevenção de sangramento e danos nas articulações e gerenciamento imediato de episódios hemorrágicos. O principal pilar é a reposição do fator de coagulação deficiente ­ no caso da HA, a reposição do fator VIII. A profilaxia com concentrados de fator de coagulação é referida como terapia de reposição regular, enquanto a terapia de reposição episódica ou terapia sob demanda caracteriza-se pela administração do fator apenas no momento de um sangramento. Diferentes terapias de coagulação estão disponíveis para o tratamento da hemofilia. Há os derivados de plasma humano (hemoderivados), os quais são submetidos a técnicas de diagnóstico, inativação viral e purificação; ou concentrados recombinantes, desenvolvidos por técnicas de biologia molecular. Dos recombinantes, há fatores de coagulação com meia-vida estendida, que aumentam a segurança hemostática na profilaxia e mantêm os níveis do fator mais elevados. Em eventos hemorrágicos, outros agentes são também recomendados, como o acetato de desmopressina e os antifribinolíticos (ácido tranexâmico e ácido épsilon-aminocaproico). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para identificar os medicamentos em pesquisa clínica para HA, foi consultado o sítio eletrônico ClinicalTrials.gov, em 07 de maio de 2021, empregando os termos "hemophilia" e "haemophilia". Foram considerados medicamentos que estão em fase 3 de pesquisa clínica, com a HA como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. Para a pesquisa de resultados publicados dos ensaios clínicos, utilizaram-se os códigos de registro do ClinicalTrials.gov referentes aos estudos identificados na etapa anterior e os nomes de cada um dos medicamentos. Entre 13 e 20 de maio de 2020, foram feitas buscas nas bases de dados MEDLINE (via Pub Med), EMBASE e, também, o Google Acadêmico. De forma complementar, anais de congressos científicos, diretrizes clínicas internacionais e a base de dados CortellisTM foram consultados. Os estados regulatórios das terapias selecionadas foram consultados nos sítios eletrônicos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), European Medicines Agency (EMA) e Food and Drug Administration (FDA). NOVAS TERAPIAS: terapias alternativas (sem reposição de fator) que inibem as vias anticoagulantes: Concizumabe. Fitusiran. Marstacimabe. Terapia gênica. Giroctocogene fitelparvovec. Fatores de coagulação VIII com meia-vida estendida. LIMITAÇÕES: A maioria dos estudos de fase 3 localizados nesse informe ainda está em andamento. Embora alguns deles já possuam resultados publicados, esses estão disponíveis apenas sob forma de resumo ou apresentações em eventos científicos. As conclusões sobre a eficácia e segurança das tecnologias ainda são prematuras. Pacientes com hemofilia têm qualidade de vida reduzida devido, principalmente, a dor e às limitações físicas, com repercussão potencial na educação, no emprego e nos relacionamentos interpessoais (56). Avanços em técnicas de biologia molecular e terapias gênicas vêm mudando o cenário dos tratamentos disponíveis para a hemofilia. As melhorias nos fatores de coagulação de reposição permitem, por exemplo, a redução da frequência da infusão e a melhora da atividade biológica. O desenvolvimento de terapias de reposição sem fator de coagulação começou recentemente a oferecer uma abordagem alternativa de tratamento para pacientes com hemofilia. A terapia gênica oferece o potencial de uma cura vitalícia, uma melhor qualidade de vida e liberdade de várias morbidades relacionadas, embora com efeitos de longo prazo ainda desconhecidos. Os dois anticorpos monoclonais (concizumabe e marstacimabe) e o iRNA (fitusiran) são terapias de administração subcutânea que inibem as vias anticoagulantes, reduzindo ou cessando a necessidade de reposição do fator de coagulação. Estudos de fase 2 e resultados preliminares de estudos de fase 3 vêm demonstrando uma redução da taxa de sangramento anual de pacientes com HA que fizeram uso dessas tecnologias. Em relação à terapia gênica, o valoctocogene roxaparvovec e o giroctocogene fitelparvovec estão em fase 3 de desenvolvimento, e demonstram resultados promissores. Dados de estudos de fase 3 publicados em resumos e apresentações de congresso mostram níveis de atividade de FVIII substanciais e sustentados, reduções em episódios de sangramento autorrelatados, reduções em infusões de reposição de FVIII e perfil de segurança bem tolerado após a terapia com valoctocogene roxaparvovec. Os fatores de coagulação VIII com meia-vida estendida permitem a conveniência da redução na frequência da infusão do fator. No entanto, em geral, essas reduções são modestas. Foi apresentado o efanesoctocog alfa que possui três a quatro vezes a meia-vida relacionada a outros fatores VIII, permitindo a sua administração uma vez por semana. Os dados publicados abordam, em geral, a farmacocinética do medicamento, não permitindo conclusões sobre a sua eficácia e segurança. As tecnologias abordadas nesse informe de MHT estão em estudos de fase 3. Em geral, os resultados publicados são dos estudos de fase 2 ou são resultados preliminares de estudos de fase 3, publicados como resumos de eventos científicos. Em relação aos registros sanitários em outros países, das terapias avaliadas, apenas o Valoctocogene roxaparvovec tem a autorização de comercialização solicitada no EMA. No FDA, a autorização foi solicitada, mas a agência pediu dados suplementares e a empresa ainda não submeteu o pedido novamente (58). Nenhuma outra terapia discutida nesse MHT está registrada no EMA ou no FDA até a data de consulta. O desenvolvimento de novos tratamentos para a HA vem permitindo o maior controle da doença e de seus impactos. Caso tenham o registro aprovado por agências regulatórias e solicitada a incorporação destas tecnologias, análises cuidadosas devem ser feitas quanto ao perfil de eficácia/efetividade comparativa e segurança, além do impacto econômico que poderiam gerar ao sistema de saúde.

Emicizumabe para tratamento de indivíduos com hemofilia A e inibidores ao fator VIII refratários ao tratamento de imunotolerância / Emicizumab for the treatment of individuals with hemophilia A and factor VIII inhibitors refractory to the treatment of immunotolerance

INTRODUÇÃO: A hemofilia A é caracterizada pela deficiência ou anormalidade do fator VIII da coagulação e seu tratamento consiste na reposição do fator deficiente, por meio dos concentrados de fator plasmático ou recombinante, uso de medicamentos adjuvantes e na profilaxia dos sangramentos. Segundo dados de 2015 do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil, o número de pacientes com Hemofilia A era de 9.908 no Brasil. Uma das complicações de grande relevância para as pessoas com hemofilia refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra os fatores VIII infundidos no tratamento. Os concentrados de fator VIII de origem plasmática e recombinante fazem parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de pacientes com Hemofilia A e inibidores. A indução de imunotolerância (ITI), terapia padrão recomendada para pacientes que apresentam inibidores, corresponde a um tratamento de dessensibilização, que consiste na infusão diária ou em dias alternados do concentrado de fator deficiente, na tentativa de dessensibilizar o paciente, mas aproximadamente 30% falham a ITI e alguns não possuem indicação para ITI por diversas razões. PERGUNTA: Emicizumabe é mais eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento profilático de pacientes com diagnóstico de Hemofilia A com inibidores quando comparado as opções já disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O desfecho primário de eficácia foi o número de sangramentos que requerem tratamento com um agente de desvio. Em comparação com o tratamento sem profilaxia (apenas tratamento episódico), o emicizumabe reduziu em 87% o número de sangramentos que requerem tratamento por ano. Também foram observadas reduções estatisticamente significativas nas taxas de sangramento anualizadas dos pacientes em uso de emicizumabe em comparação com os pacientes recebendo tratamento episódico com agentes by-pass para os resultados secundários relacionados ao sangramento. Na avaliação da qualidade de vida, a diferença média ajustada na sub-escala Haem-A-QoL de saúde física entre emicizumabe e nenhuma profilaxia foi de 21,6 pontos (IC95% 7,9 a 35,2, p = 0,003), na semana 25 do tratamento. Essa redução média é maior que a diferença mínima clinicamente significativa (MCID) de 10 pontos, evidenciando benefícios na qualidade de vida dos pacientes tratados com emicizumabe. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os resultados de QALY e número total de sangramentos mostram que o tratamento profilático com HEMCIBRA® (emicizumabe) é mais efetivo (3,7 QALYs adicionais e 272,6 sangramentos evitados) e apresenta menor custo (-R$ 7,8 milhões), sendo dominante em relação aos agentes by-pass em tratamento profilático na análise de lifetime. Já na comparação com agentes de by-pass sob demanda, HEMCIBRA® (emicizumabe) é mais efetivo (3,7 QALYs adicionais e 404,7 sangramentos evitados) e apresenta maior custo (R$ 1,9 milhão), resultando numa razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 532.948/QALY ganho ou R$ 4.841/sangramento evitado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, durante a 81ª reunião realizada nos dias 4 e 5 de setembro de 2019, recomendou pela incorporação do emicizumabe ao SUS para tratamento de pacientes com hemofilia A e inibidores que não atingiram sucesso ao tratamento de indução de imunotolerância. Considerou-se que esse subgrupo sem alternativa terapêutica seria o mais beneficiado com a tecnologia. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 5.855 contribuições, sendo 408 pelo formulário Técnico-científico e 5447 pelo formulário de Experiência e Opinião. Contribuições concordantes com a recomendação preliminar somaram cerca de 5.304 (97,4%). O tema mais citado nas contribuições diz respeito a necessidade de ampliação da recomendação da Conitec (pacientes com hemofilia A e inibidores que não atingiram sucesso ao tratamento de indução de imunotolerância) para todos pacientes com hemofilia A e inibidores, ou pelo menos, que seja também ofertado para os pacientes com acesso venoso prejudicado (maioria crianças). Outros temas envolveram as expectativas de melhora na qualidade de vida, comodidade com redução do número de injeções, maior adesão, maior eficácia e segurança comparado aos agentes by-pass e economia de recursos públicos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 83° reunião ordinária, nos dias 6 e 7 de novembro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação do emicizumabe para tratamento de indivíduos com hemofilia A e inibidores do fator VIII refratários ao tratamento de indução de imunotolerância, no SUS, conforme protocolo a ser elaborado pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: Incorporar o emicizumabe para tratamento de indivíduos com hemofilia A e inibidores ao fator VIII refratários ao tratamento de imunotolerância, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 62, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 84, em 28 de novembro de 2019.

Alfaefmoroctocogue (fator VIII de coagulação recombinante Fc) para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A e inibidores / Alphaphamoroctocogue (recombinant coagulation factor VIII Fc) for induction of immunotolerance in patients with haemophilia A and inhibitors

INTRODUÇÃO: A hemofilia A é caracterizada pela deficiência ou anormalidade do fator VIII da coagulação e seu tratamento consiste na reposição do fator deficiente, por meio dos concentrados de fator plasmático ou recombinante, uso de medicamentos adjuvantes e na profilaxia dos sangramentos. Segundo dados de 2015 do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil, o número de pacientes com Hemofilia A era de 9.908 no Brasil. Uma das complicações de grande relevância para as pessoas com hemofilia refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra os fatores VIII infundidos no tratamento. A indução de imunotolerância (ITI) corresponde a um tratamento de dessensibilização, que consiste na infusão diária ou em dias alternados do concentrado de fator deficiente, na tentativa de dessensibilizar o paciente. Os concentrados de fator VIII de origem plasmática e recombinante fazem parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de pacientes com Hemofilia A e inibidores. TECNOLOGIA: Alfaefmoroctocogue (Eloctate®). PERGUNTA: O uso de Alfaefmoroctocogue (rFVIIIFc) é mais eficaz, seguro ou custo-efetivo na indução de imunotolerância em indivíduos com hemofilia A e inibidores quando comparado às opções disponíveis atualmente no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Todos os estudos apresentados são considerados por baixo nível de evidências devido às limitações metodológicas e vieses relacionados ao tipo de estudo. Os resultados mostram que ITI com rFVIIIFc é eficaz e pode resultar em erradicação de inibidores e ITIs bem-sucedidas em muitos pacientes com alto risco de intolerância a ITI em primeira tentativa e em alguns pacientes submetidos à ITI de resgate. Além disso, ITI com rFVIIIFc demonstrou uma rápida diminuição no título de Bethesda e a indução de tolerância em um tempo mais curto na maioria dos pacientes em ITI pela primeira vez apesar de seus perfis de risco. Apesar do benefício demonstrado pelos estudos que avaliaram ao todo apenas 25 pacientes, estudos mais robustos são necessários para avaliar melhor a eficácia do rFVIIIFc no tratamento de ITI em pacientes com hemofilia A. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-minimização apresentada pelo demandante demonstrou o potencial de redução de custos proporcionado pela incorporação de Alfaefmoroctocogue ao SUS para tratamento de ITI. O modelo possui grandes limitações, principalmente relacionadas às premissas adotadas e as incertezas entre os parâmetros, sendo o próprio tipo de análise considerado inadequado. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário demonstrou um potencial de redução de custo de aproximadamente R$ 13,5 milhões acumulados no período de 5 anos. Apesar das limitações da análise esta economia pode ser maximizada caso a taxa de difusão de Alfaefmoroctocogue seja ainda maior do que a proposta pelo demandante (50% do mercado no quinto ano após a incorporação). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte foram detectadas duas tecnologias para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A e inibidores, Fitusiran® (sem registro na ANVISA) e Emicizumabe (registrado na ANVISA em 2018). CONSIDERAÇÕES: São necessárias novas evidências para melhor compreensão dos benéficos clínicos do Alfaefmoroctocogue para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A quando comparado às alternativas disponíveis atualmente no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 07 de novembro de 2018, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação do Alfaefmoroctocogue (Fator VIII de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia A e inibidores. Considerou-se que há grande incerteza a respeito da eficácia e segurança do medicamento quando comparado as opções de tratamento já disponíveis no SUS, devido aos poucos relatos encontrados na literatura e inexistência de estudos mais robustos e com maior número de pacientes, além disso a análise econômica apresentada e a análise de impacto orçamentário apresentaram limitações importantes que atribuíram elevada incerteza quanto as estimativas reais de custos e de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 79 contribuições de experiência ou opinião e 11 contribuições de cunho técnico-científico, onde a maioria foi discordando com a recomendação preliminar da CONITEC. Todas as contribuições foram avaliadas quantitativamente e qualitativamente. As contribuições destacaram a importância da incorporação de mais uma opção terapêutica para o tratamento de imunotolerância de pacientes com hemofilia A. As contribuições científicas enviadas não apresentaram evidências adicionais sobre a eficácia, efetividade e segurança do Alfaefmoroctocogue. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, não recomendar a incorporação ao SUS do medicamento Alfaefmoroctocogue (Fator VIII de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia A e inibidores. Foi assinado em 07 de fevereiro o registro de deliberação nº 421/2019. DECISÃO: Não incorporar o alfaefmoroctocogue (fator VIII de coagulação recombinante Fc) para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A e inibidores, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 8, de 21 de fevereiro de 2019, publicada no Diário Oficial da União nº 38, de 22/02/2019, seção 1, página 54.

Seguridad del concentrado de factor VIII derivado de plasma de alta pureza en pacientes con diagnóstico de hemofilia A / Safety of high-purity plasma-derived factor VIII concentrate in patients diagnosed with hemophilia A

INTRODUCCIÓN: En el año 2015, el IETSI recibió diferentes comunicaciones de grupos de pacientes con hemofilia y médicos especialistas en hematología de la institución que cuestionaban las características del producto farmacéutico factor VIII 250 UI que era dispensado en aquel año, ya que de acuerdo a sus opiniones dicho producto no contenía las características mínimas de calidad estándar. En respuesta a esta situación, el IETSI llevó a cabo una evaluación técnica del concentrado de factor VIII (FVIII) incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud con la evidencia científica disponible a nivel internacional. En esta revisión, se encontró sustento técnico sólido que era consistente con los motivos expuestos por los médicos especialistas y pacientes. Con el sustento técnico basado en la evidencia científica y el consenso de las áreas usuarias (Servicios de Hematología de las Redes Asistenciales de Lima), se procedió a modificar la especificación técnica del concentrado de FVIII para asegurar el uso en la institución de un producto farmacéutico que cumpla con los estándares de calidad mínimos necesarios para el beneficio de los pacientes con hemofilia A (Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 005-IETSI-ESSALUD-2015 del 02 de octubre de 2015). Así, la descripción técnica del producto, vigente a la actualidad, señala que el concentrado de FVIII debe presentar doble inactivación viral y alta pureza (contar con al menos 50 unidades/mg de proteína). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: FACTOR VIII: Los concentrados de FVIII son el tratamiento de elección para la hemofilia A (World Federation of Hemophilia 2012) . La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a una disminución de los niveles de FVIII que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. La terapia de sustitución con FVIII aumenta los niveles plasmáticos de este factor, obteniéndose una restauración temporal de su deficiencia y una corrección de la tendencia al sangrado (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 2016). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la seguridad del concentrado de FVIII derivado de plasma de alta pureza versus el concentrado de FVIII derivado de plasma de menor pureza para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hemofilia A. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos controlados aleatorizados. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura sobre la seguridad del concentrado de FVIII derivado de plasma de alta pureza versus el concentrado de FVIII derivado de plasma de menor pureza para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hemofilia A. CONCLUSIONES: La evidencia disponible a diciembre del 2018 incluye dos documentos técnicos para la selección de productos terapéuticos para el tratamiento de la hemofilia elaboradas por la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) y la Organización de Doctores del Centro de Hemofilia del Reino Unido (UKHCDO, por sus siglas en inglés); y tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluaron el desarrollo de anticuerpos inhibidores de FVIII en pacientes hemofílicos (Peerlinck et al. 1993) o los efectos en el sistema inmune en pacientes hemofílicos con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (Seremetis et al. 1993; de Biasi et al. 1991). La evidencia científica que proviene de ECA y las recomendaciones de organizaciones internacionales especializadas en hemofilia favorecen el uso de los concentrados de FVIII derivados de plasma de alta pureza en comparación a los concentrados derivados de plasma de menor pureza, en términos de un menor riesgo de desarrollo de anticuerpos inhibidores de FVIII, deterioro del sistema inmune (en pacientes con VIH) y trasmisión de agentes infecciosos. El argumento teórico que respalda dichos hallazgos y/o recomendaciones es la relación directa entre un mayor grado de pureza y un mayor nivel de eliminación de contaminantes proteicos y agentes infecciosos del plasma. El IETSI mantiene su posición con respecto a las características técnicas de alta pureza (contar con al menos 50 unidades/mg de proteína), descritas en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el concentrado de FVIII de 250 UI.

Seguridad y eficacia de facto VII recombinante activado para el tratamiento de pacientes con hemofilia a severa con presencia de inhibidores y alto riesgo de eventos agudos de sangrado o hemorragia que no responden al concentrado de complejo protrombínico activado / Safety and efficacy de facto Recombinant VII activated for the treatment of patients with hemophilia to severe with inhibitors and high risk of acute bleeding or bleeding events that do not respond to activated prothrombin complex concentrate

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del Facto VII recombinante en el manejo de pacientes con diagnóstico de Hemofilia A severa, con presencia de inhibidores y que presentan o estén en riesgo de presentar evento agudo de sangrado o hemorragia, con el objetivo de prevenir muerte por sangrado no controlado. Aspectos Generales: La hemofilia es un desorden hematológico congénito ligado al cromossoma X. Se han identificado dos tipos principalmente, la Hemofilia A que es causado por deficiencia de factor de coagulación VIII (FVIII) y la Hemofilia B que es causado por deficiencia de factor de coagulación IX (FIX). La deficiencia de estos factoes es el resultado de mutaciones en los genes de los factores de coagulación respectivos. Tecnología Sanitaria de Interés: Factor VII Recombinante Activado-RFVIIA (Novoseven - Marca Registrada): El RFVIIA es un glicoproteina dependiente de la vitamina K que consiste em 406 residuos de aminoácidos (MW 50K Dalton). Es estructuramente similar al factor VIIa derivado de plasma hmano y actúa de manera semejante al factor VII en la cascada de coagulación. Debido a que el factor VII actúa directamente sobre el factor X independientemente del facto VIII y IX, este medicamento puede ser usado en pacientes con hemofilia que han desarrollado inhibidores a los factores VII oIX. METODOLOGIA: Estratégia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Factor VII recombinante activado con diagnóstico de Hemofilia A severa, con presencia de inhibidores altos respondedores definido por presentar una alta respuesta (>= 5 unidades Bethesda UB), que presentan o estén en alto riesgo de presentar evento agudo de sangrado o hemorragia y que haya usado aPCC previamente. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliografica y de evidencia cientifica para el sustento del uso del Factor VII recombinante activado en pacientes con Hemofilia A severa con titulos elevados de inhibidores, que sean altos respondedores (>= 5 unidades Bethesda UB), que tengan o estén en alto riesgo de presentar evento agudo de sangrado y que hayan usado aPCC previamente. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se ha encontrado escasa evidencia que muestre que facto VII recombinante activado (rFVIIa) ofrezca beneficios para los pacientes con diagnóstico de hemofilia A severa con presencia de inhibidores y con alto riesgo de hemorragia de evento agudo de sangrado o hemorragia que hayan usado el concentrado de complejo protrombínico activado (aPCC). La evidencia que respalda esto uso de rFVIIa es aún muy limitada, se establece que el efecto de rFVIIa se evaluará con los datos de los pacientes que los hayan recibido por el periodo de vigencia de este Dictamen, para determinar el impacto de su usi en los desenlaces de interés de este Dictamen. Esta información será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.