RESUMEN
INTRODUÇÃO: A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune crônica do intestino delgado caracterizada por intolerância permanente ao glúten. A sua prevalência global é de aproximadamente 1%. No Brasil, essa prevalência foi relatada em cerca de 0,54% em crianças (1-14 anos). O rastreamento por sorologia associado à confirmação por biópsia duodenal é padrão ouro para o diagnóstico em adultos e em crianças, mas a biópsia precisa ser bem indicada na prática pediátrica por ser um procedimento invasivo e potencialmente de alto risco. Os testes sorológicos para detectar anticorpos IgA são comumente utilizados, porém indivíduos com deficiência de IgA não podem ser diagnosticados/rastreados por esses testes, justamente porque apresentam déficit na síntese de todas as imunoglobulinas do tipo A. Uma alternativa de triagem para esses indivíduos, bem como para os menores de 2 anos, é a dosagem sérica dos anticorpos IgG, como o teste antigliadina deaminada IgG. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG para triagem é mais acurado e custo-efetivo em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca e crianças menores de dois anos quando comparado à triagem com antitransglutaminase IgA e confirmação por biópsia de duodeno por via endoscópica (endoscopia digestiva alta + biópsia)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Este relatório incluiu oito estudos que avaliaram se o uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG é mais acurado em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca de qualquer idade e crianças menores de dois anos quando comparado à biópsia de duodeno por via endoscópica para diagnóstico da doença celíaca. Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, para as análises da acurácia obtidas por meio da sensibilidade e especificidades combinadas, destaca-se a boa especificidade do teste antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 - 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Estes achados mostram que a adição do teste antigliadina deaminada IgG pode melhorar a acurácia diagnóstica da detecção de DC em crianças menores de dois anos de idade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Conduziu-se análise de custo-efetividade para comparar os testes diagnósticos com base em suas efetividades e seus custos, por meio da razão de custoefetividade incremental (RCEI). Considerando-se as diferenças observadas no desempenho do teste para crianças menores de dois anos e indivíduos com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca, foram propostas duas árvores de decisão. No caso de indivíduos com deficiência de IgA, a realização de teste antigliadina deaminada associada à EDA com biópsia, comparada à antigliadina deaminada isolada resultaria em razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 108,17 por biópsia evitada. Para a comparação entre antigliadina deaminada isolada e EDA com biópsia, a RCEI seria de R$ 2.063,16 por biópsia evitada. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Considerando a população elegível total e suspeita de doença celíaca, o cenário alternativo 01 (market share variando de 30% a 50%) provocaria uma economia de R$ 30.671.133,25, no caso da incorporação do teste antigliadina em substituição aos testes atuais. Já o cenário alternativo 02 (market share de 50% a 70%) de substituição dos testes atuais pelo teste da antigliadina provocaria também economia de R$ 46.018.687,48. Já no cenário em que o teste antigliadina seja adicionado aos testes atuais, ao invés de substituí-los, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de R$ 14.410.515,92. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, destaca-se a boa especificidade do teste de antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste de antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Para a população de indivíduos com deficiência de IgA, a sensibilidade combinada foi de 76,7% (IC 95%: 54,7% a 90,0%) e a especificidade de 73,3% (IC 95%: 60,6% a 83,0%). A taxa de falsos positivos global correspondeu a 26,7% (IC 95%: 17,0% a 39,4%). Contudo, os achados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os estudos primários incluídos foram considerados de qualidade metodológica baixa e muito baixa qualidade da evidência. Um dos estudos incluídos neste relatório é uma revisão sistemática cujo divergiu do encontrado na meta-análise feita pelo grupo elaborador. Enquanto a sensibilidade para o teste antigliadina deaminada IgG em relação à biópsia duodenal foram de 0,96 (IC 95% 0,91 a 0,98) na revisão sistemática, a metaanálise deste relatório teve como resultado 0,48 (IC de 95%: 0,23 a 0,97). Essa divergência está relacionada ao ponto de corte utilizado para a inclusão dos estudos nas metaanálises. Em relação à confiança nos resultados da revisão sistemática em questão, os resultados estão associados a uma baixa confiabilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas com deficiência de IgA por considerar que os testes atualmente disponíveis no SUS já atendem satisfatoriamente a população. Ademais, a recomendação inicial foi favorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas menores de 2 anos de idade por evitar as hospitalizações necessárias para realização de endoscopia digestiva alta nessa população. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo cinco pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 13 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Em relação às contribuições de cunho técnico-científico, quatro concordaram que o teste antigliadina deaminada IgG deve ser incorporado ao SUS e uma não concordou. A Federação Nacional das Associações de Celíacos do Brasil (FENACELBRA) se manifestou contrária à recomendação de incorporação do teste diagnóstico e a favor de seguir a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN), que sugere que seja realizada a dosagem de IgA total e antitransglutaminase IgA (antitTG) enquanto o paciente estiver consumindo glúten diariamente por cerca de 2 a 3 meses. No caso de crianças com concentração de IgA baixa, a contribuição indicou a necessidade de uma das seguintes sorologias IgG: antigliadina deaminada IgG, antiendomísio IgG ou antitransglutaminase IgG. Um participante foi contrário à premissa de que o resultado para o teste antigliadina deaminada IgG positivo deveria substituir a endoscopia e biópsia, o que foi corroborado por um especialista que participou do grupo elaborador. Dessa forma, uma avaliação econômica e análise de impacto orçamentário adicional foram realizadas com o objetivo de avaliar o impacto dessa premissa. A AE resultou numa RCEI custo-efetiva (R$ 1.254 por QALY ganho) e a AIO resultou em impacto orçamentário positivo de R$ 17.460.094 ao longo de cinco anos. Quanto às contribuições referentes ao formulário de experiência ou opinião, todos foram favoráveis à incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, porque, para essa população, o teste anti-gliadina tem alta acurácia diagnóstica, enquanto para os deficientes de IgA a acurácia diagnóstica foi considerada moderada e de impacto clínico incerto. O teste anti-gliadina deaminada IgG para crianças de até 2 anos de idade deverá ser incorporado conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 811 / 2023. DECISÃO: ncorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, publicada no Diário Oficial da União nº 74, seção 1, página 195, em 18 de abril de 2023.
Asunto(s)
Humanos , Lactante , Inmunoglobulina G/inmunología , Pruebas Serológicas/métodos , Enfermedad Celíaca/diagnóstico , Deficiencia de IgA/diagnóstico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: El angioedema hereditario es un trastorno genético, de herencia autosómica dominante poco frecuente, que se manifiesta con episodios repentinos y recurrentes de edema cutáneo y mucoso. Cualquier parte del organismo puede verse afectada, sin embargo, los episodios que involucran a la orofaringe o laringe pueden provocar compromiso de las vías respiratorias, asfixia y conducir a la muerte. Los episodios suelen ser autolimitados, con una intensidad creciente durante las primeras 24 horas y posterior remisión espontánea durante los siguientes dos o tres días. Los episodios pueden ser espontáneos o desencadenados por diferentes estímulos, como por ejemplo procedimientos odontológicos. La expresión clínica o fenotipo es muy variable en cuanto a la frecuencia y gravedad de los episodios en distintas personas. Las formas hereditarias de la enfermedad se las dividen fenotípicamente en las que cursan con déficit del inhibidor del complemento 1 esterasa (C1-INH) y mutación en el gen SERPING1, y las que no presentan déficit. En ambas formas se puede observar un aumento en la producción de bradiquinina que se une al receptor de bradquininas tipo 2 de (RB2) que conduce a un aumento de permeabilidad vascular localizado y angioedema. El diagnostico de angioedema hereditario se basa en la sospecha clínica basada en episodios recurrentes de angioedema cutáneo, dolor abdominal o edema laríngeo recurrente, sobre todo si se añaden antecedentes familiares de síntomas similares, que se debe confirmar mediante determinaciones de laboratorio. Concentraciones bajas de C4 y del C1-INH, asociado una disminución de la actividad funcional de C1-INH, permiten diagnosticar el déficit de C1-INH con valores elevados de especificidad y valores predictivos positivos. El manejo terapéutico se divide en el tratamiento de la crisis y en la profilaxis a corto y largo plazo. El objetivo de la profilaxis a largo plazo es la disminución de la frecuencia, la gravedad y la duración de los ataques. No existe consenso sobre las indicaciones para iniciar profilaxis a largo plazo debiéndose considerar la frecuencia, gravedad y la calidad de vida de los pacientes ante los ataques. Un consenso internacional considera que estaría indicada cuando, a pesar de un tratamiento optimizado, el paciente presenta más de 12 episodios moderados o graves al año o está afectado por la enfermedad más de 24 días/año. Dentro de las recomendaciones enumeran diferentes medidas generales (como evitar la toma de estrógenos o fármacos con acción estrogénica e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), y distintas opciones terapéuticas farmacológicas (andrógenos atenuados, antifibrinolíticos, etc.). TECNOLOGÍA: Berotralstat es un inhibidor de la enzima plasmática llamada calicreína. La calicreína es la encargada de la liberación de bradiquinina, un potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular. En los pacientes con angioedema hereditario por deficiencia o disfunción del C1-INH, la regulación normal de la actividad de la calicreína plasmática está alterada, lo que provoca aumentos de bradicinina que conduce a la crisis de angioedema. OBJETIV: O El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de berotralstat para el tratamiento de personas con angioedema hereditario. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 28 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (berotralstat [Supplementary Concept] OR berotralstat [tiab] OR BCX7353 [tiab]) AND ("Angioedemas, Hereditary" [MESH] OR "Angioedemas, Hereditary" [tiab] OR Hereditary Angioedema [tiab]). RECOMENDACIONES: En el Reino Unido el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) recomienda el uso de berotralstat como una opción para prevenir ataques recurrentes de angioedema hereditario en personas de 12 años o más, solo si: tienen al menos 2 ataques por mes, y se continua solo si el número de ataques por mes se reduce en al menos un 50% después de 3 meses. Esta recomendación es solo si la empresa proporciona un descuento sobre el precio de lista a través de un acuerdo comercial.(8) En Canadá, la Agencia de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) se encuentra actualmente evaluando del medicamento. En referencia a las guías de practica clínicas y recomendaciones, un consenso argentino de expertos para el diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario publicado en el año 2021 no menciona la utilización de berotralstat dentro de las opciones terapéuticas. Las recomendaciones para profilaxis a largo plazo de las crisis de pacientes con AEH tipos I y II incluye el uso de lanadelumab, andrógenos atenuados o acido tranexámico, mientras que en pacientes con AEH nC1-INH menciona al acido tranexámico, las progestinas y los andrógenos atenuados. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de berotralstat para el tratamiento de personas mayores de 12 años de edad con angioedema hereditario, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con pocos participantes. Este estudio demostraría que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría disminuir el número de ataques mensuales y su duración al corto plazo. Si embargo, no se observarían mejoras en la calidad de vida de las personas frente a placebo al corto plazo, y se han presentado discontinuaciones del tratamiento por eventos adversos. La seguridad y eficacia de berotralstat frente a otras opciones terapéuticas disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios que hayan evaluado estas comparaciones. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado su comercialización en la indicación evaluada, advirtiendo que no se puede utilizar en el tratamiento de los ataques agudos de la enfermedad. Una recomendación actualizada para Argentina no menciona la tecnología entre las opciones terapéuticas disponibles en la indicación evaluada, mientras que Reino Unido la considera una opción cuando se cumpla el acuerdo de comercial con el productor, que incluye un descuento en el precio de venta. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo estimado del fármaco es muy elevado.
Asunto(s)
Humanos , Calicreínas/antagonistas & inhibidores , Angioedemas Hereditarios/tratamiento farmacológico , Argentina , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUCCIÓN: Según la Guía 2021 de la Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma-GINA), institución creada en 1993 en colaboración entre el Instituto Nacional de Salud de EEUU (NIH) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), si bien existen parámetros para determinar la gravedad del asma, la misma debe establecerse en forma retrospectiva, después de haber tratado al paciente por lo menos durante 2 o 3 meses y haber evaluado el resultado de la terapia en términos del control de los síntomas y reducción de las exacerbaciones. El asma se considera grave cuando presenta dificultad para su control a pesar del tratamiento optimizado con dosis altas de corticosteroides inhalados (CI) y ß-2 adrenérgicos de acción corta. Se estima que el asma grave posee una prevalencia de 5-10% respecto a la población asmática. Con respecto al parámetro "control del asma", incluye dos componentes: el control de síntomas y el riesgo futuro. La función pulmonar constituye un aspecto importante en la evaluación del riesgo y en la evolución del cuadro clínico. El asma grave presenta pruebas funcionales iniciales que muestran VEF1 y/o PFE < 60 %. Es recomendable medir estos parámetros en forma basal al inicio del tratamiento, y luego de 3 a 6 meses de aplicar la terapéutica seleccionada (para identificar la mejor marca personal del paciente) y posteriormente en forma periódica, medir su evolución. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones de las principales GPC, políticas de cobertura y aspectos económicos de mepolizumab para el tratamiento de pacientes adultos y niños ≥ 6 años con asma grave eosinofílica. METODOLOGÍA: Se identificaron estudios contra placebo y comparaciones indirectas. Luego de la evaluación de la calidad de los estudios identificados se incluyen en este informe una revisión sistemática, dos metaanálisis en red para evaluar la eficacia y seguridad de mepolizumab comparada con placebo y fármacos biológicos en pacientes con asma grave eosinofílica. Adicionalmente fueron incluidas 7 guías de practica clínica y 6 políticas de cobertura. No fueron identificados estudios en pacientes menores de 12 años, ni que comparen de manera directa la respuesta a los fármacos biológicos entre sí para el tratamiento de asma grave eosinofílica, , como tampoco estudios de 5 o más años de duración para estimar la seguridad a largo plazo. RESULTADOS: Se presentan los resultados globales de la búsqueda bibliográfica y el flujograma que muestra las distintas instancias de valoración de los artículos identificados, de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión definidos a través de los componentes de la pregunta PICO, concluyendo con el número de artículos seleccionados para el contenido del presente informe. Se identificaron estudios contra placebo y comparaciones indirectas. Luego de la evaluación de la calidad de los estudios identificados se incluyen en este informe una revisión sistemática (RS), dos metaanálisis en red (MAR) para evaluar la eficacia y seguridad de mepolizumab comparada con placebo y comparaciones indirectas entre los productos biológicos en pacientes con asma grave eosinofílica. Adicionalmente fueron incluidas 7 guías de práctica clínica y 6 políticas de cobertura. No fueron identificados estudios en pacientes menores de 12 años, ni que comparen de manera directa la respuesta a los fármacos biológicos entre sí para el tratamiento de asma grave eosinofílica. CONCLUSIONES: Con respecto a la eficacia, de mepolizumab comparado con placebo: Disminuye un 7% las exacerbaciones que requieren internación (evidencia de alta calidad). No disminuye la utilización de medicación de rescate (evidencia de alta calidad). Probablemente mejora el control del asma (sin alcanzar la diferencia mínima relevante), la calidad de vida (evaluada con cuestionario no específico para asma) y la función pulmonar (evidencia de moderada calidad). Con respecto a la eficacia, de mepolizumab comparado a otros biológicos: No existe evidencia que compare de manera directa la efectividad y seguridad de mepolizumab versus otros comparadores activos como benralizumab y/o dupilumab. Evidencia de baja calidad (comparaciones indirectas) sugiere que podría no haber diferencias en la reducción del número de exacerbaciones anuales entre ellos. Con respecto a su seguridad el efecto es muy incierto y se carece de estudios de larga duración (evidencia de muy baja calidad): No existen comparaciones directas de mepolizumab con otros biológicos. No existen ECAs que evalúen niños ≤ 12 años de edad. Con respecto al impacto económico: El costo anual de tratamiento por paciente del mepolizumab es el menor de los 3 medicamentos estudiados. El costo anual de tratamiento por paciente con mepolizumab es un 38,1% menor que con benralizumab y un 78,2% menor que con dupilumab. El costo farmacológico del tratamiento anual de toda la población con asma grave eosinofílica supera el umbral de alto impacto presupuestario en 81 veces sin la introducción del mepolizumab y en 53,7 veces en el escenario con utilización del mismo.
Asunto(s)
Humanos , Asma/tratamiento farmacológico , Interleucina-5/antagonistas & inhibidores , Argentina , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada, desmielinizante y neurodegenerativa del sistema nervioso central. Es una de las principales causas de discapacidad en los adultos jóvenes. La enfermedad generalmente se presenta alrededor de los 30 años y las tasas de prevalencia alcanzan su punto máximo alrededor de los 50 años. La etiología de la EM no se encuentra del todo establecida. Se identifican distintas formas clínicas de acuerdo al modo de presentación y curso de la enfermedad, siendo la más frecuente la denominada Esclerosis Múltiple Recurrente Recidivante (EMRR). El curso más frecuente de la EMRR se caracteriza por recaídas y remisiones de síntomas neurológicos asociados a áreas de inflamación del SNC con recuperación total o parcial entre los brotes y acumulación gradual de discapacidad. Al cabo de dos décadas, más de la mitad de los pacientes no tratados entran en una fase con empeoramiento sostenido de la discapacidad independientemente de las recaídas, conocido como EM secundaria progressiva. La enfermedad presenta gran variabilidad en cuanto a su evolución clínica, severidad de las recaídas, así como en la progresión y gravedad de la discapacidad. Esto genera un impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes tanto por la enfermedad como por los efectos adversos y la carga de los tratamientos, así como sobre la capacidad laboral y la afección al entorno familiar. El diagnóstico se realiza mediante un conjunto de criterios clínicos y de imágenes (conocidos como criterios de Mc Donalds, última versión 2017). El nivel de discapacidad generalmente es valorado con un instrumento específico conocido como escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS), que consiste en una escala ordinal que va de 0 (estado clínico normal) a 10 (muerte por EM) midiendo cambios mediante incrementos de 0,5 a 1 puntos, iniciando en 0.3 Dicha escala tiene en cuenta distintas esferas del examen neurológico (funciones motoras, sensoriales, cerebelosas, tronco encefálico, visuales, intestinales y de vejiga, piramidales y otras funciones). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones, políticas de cobertura y aspectos económicos del tratamiento con cladribina oral en pacientes con EMRR-AA. METODOLOGÍA: Se realizó la búsqueda de evidencia en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; Epistemónikos, el registro Clinicaltrials.gov, GIN (Guidelines International Network) en "buscadores genéricos de internet", sociedades científicas, sitios web de distintos organismos gubernamentales responsables de definir cobertura de medicamentos. En lo que respecta a ETS, la búsqueda incluyó: la Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), EUneHTA (European Network for Health Technology Assessment) Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias tales como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Se utilizó en pubmed la siguiente estrategia: (cladribine [MeSH] OR cladribine[tiab] OR mavenclad[tiab] OR disease modifying[tiab]) AND ("Multiple Sclerosis, RelapsingRemitting"[Mesh] OR "Multiple Sclerosis"[Mesh] OR multiple sclerosis, relapsingremitting[tiab] OR remitting-relapsing multiple sclerosis[tiab] OR multiple sclerosis, acute relapsing[tiab] OR acute relapsing multiple sclerosis[tiab]). Utilizando filtros de diseños: ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis y temporales (2010-2021). RESULTADOS: Se presentan los resultados globales de la búsqueda bibliográfica y el flujograma que muestra las distintas instancias de valoración de los artículos identificados, de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión definidos a través de los componentes de la pregunta PICO, concluyendo con el número de artículos seleccionados para el contenido del presente informe. CONCLUSIONES: La EMRR constituye una enfermedad neurológica con curso clínico y pronóstico muy variable; si bien hay acuerdo en la existencia de grupos que pueden considerarse como con Alta Actividad de la enfermedad, no hay consenso internacional sobre su definición concreta, lo que dificulta estimar tanto su frecuencia como comparar el impacto de los tratamientos sobre su evolución en los distintos estudios que valoran diferentes fármacos y estrategias terapéuticas. Existe evidencia directa que reporta beneficio de cladribina con respecto a placebo en cuanto a la reducción en la TRA (Alta certeza) y progresión de la discapacidad confirmada por 6 meses (Moderada certeza) en pacientes con EMRR. El impacto sobre la progresión de la discapacidad por 6 meses podría ser superior en la población de Alta Actividad (Baja certeza). Con respecto al impacto en la calidad de vida, el mismo es incierto, debido a que la información para su evaluación mediante la herramienta específica para la enfermedad fue escasa, con pequeño número de pacientes evaluados para este desenlace (Muy Baja certeza) aunque podría generar mejoría cuando se midió con escalas generales (Baja certeza). La evidencia sobre la eficacia y seguridad comparativas de cladribina con respecto a las otras DME utilizadas generalmente en el tratamiento de esta subpoblación (Alta Actividad) proviene de comparaciones indirectas dada la falta de estudios que evalúen distintas DME cabeza a cabeza. Los MAR incluidos en el presente informe no reportan diferencias significativas de cladribina con respecto a los comparadores. Es importante considerar que la evidencia es insuficiente, las estimaciones resultan imprecisas y la heterogeneidad en distintas características de las poblaciones incluidas en los estudios, particularmente para el subgrupo de Alta Actividad, dificultan la interpretación de los resultados. No fue posible realizar una valoración formal de la certeza de la evidencia indirecta (MAR) mediante la metodología GRADE por no contar con la información necesaria; sin embargo, los hallazgos reportados (falta de diferencias significativas) fueron consistentes entre las dos RS. Las guías de práctica clínica y recomendaciones internacionales en su mayoría sugieren el uso de cladribina en EMRR-AA ya sea como primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad severa progresiva, como en segunda línea en aquellos que no presentan respuesta adecuada al tratamiento con otras DME. Enfatizan la necesidad de la selección del fármaco de acuerdo a las características individuales de los pacientes (actividad y severidad de la enfermedad, comorbilidades, etc). Respecto a políticas de cobertura, la mayoría de los países de altos ingresos recomienda el uso de cladribina cuando existe inadecuada respuesta o intolerancia a otro tratamiento previo para EMRR, o enfermedad severa, rápidamente progresiva, en algunos casos requiriendo reducción de costos. En Latinoamérica, Chile recomienda su cobertura bajo condiciones específicas (fallo documentado del tratamiento con otras DME o intolerancia o efectos adversos graves con otros tratamientos). participación de mercado de alemtuzumab, ocrelizumab, natalizumab y fingolimod. Cuando se evalúa el impacto presupuestario utilizando los precios a los que ha comprado los fármacos una obra social provincial deja de ser costo ahorrativo sólo cuando se analiza el desplazamiento del 100% de fingolimod, pero se demuestra costo ahorrativo frente al resto de los comparadores.
Asunto(s)
Humanos , Cladribina/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Argentina , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crônica, que afeta o SNC, com quadro clínico incapacitante, como fadiga intensa, fraqueza muscular, alteração do equilíbrio da coordenação motora, disfunção intestinal e da bexiga, e que tem como consequência uma queda na qualidade de vida dos pacientes. Dentre as formas dessa doença há a EMRR altamente ativa, que possui uma janela de tratamento entre o primeiro evento desmielinizante e a progressão. No Sistema Único de Saúde (SUS), os pacientes com EMRR altamente ativa possuem como opções terapêuticas o Natalizumabe, de administração intravenosa e, que gera dificuldade operacionais relacionados a infusão, maior necessidade de um monitoramento dos pacientes, e alguns efeitos adversos graves. Assim, cladribina oral, apresenta-se como uma alternativa terapêutica para os pacientes com EMRR altamente ativa no SUS, com uma posologia facilitada na perspectiva do paciente e do sistema de saúde, uma vez que é um medicamento de administração oral com até 20 dias de tratamento nos dois primeiros anos, e com a menor carga de monitoramento e de custo operacional entre os tratamentos. TECNOLOGIA: Cladribina oral (Mavenclad®). PERGUNTA: Cladribina oral é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências clínicas da comparação entre a cladribina versus o natalizumabe foi apresentada através de uma revisão sistamática com meta-análise em rede, que utilizou o ensaio clínico pivot de cada tecnologia para a metanálise em rede, e assim foi classificada como de baixa qualidade por ser uma comparação indireta realizada com população não específica deste dossiê. Apoiado nesta evidência foi assumido que as tecnologias são similares, pois não apresentaram diferença estatisticamente significante nos diversos desfechos analisados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma análise de custo-minimização foi realizada comparando o custo do tratamento, composto do custo de aquisição da medicação + administração + monitoramento + manejo dos eventos adversos. No entanto, os dados apresentados não estão de acordo com a posologia apresentada e o valor proposto para incorporação. Apesar do custo incremental de R$ 13.788,24 por paciente, ele está claramente subestimado. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário utilizou metodologia recomendada pelas diretrizes do Ministério da Saúde, utilizando demanda aferida com pesquisa no DATASUS, além de alguns dados de projeção de números do próprio demandante de market-share, no entanto, foi realizado uma análise de sensibilidade. A inconsistência dos custos apresentadas na análise de custo-minimização enviesa toda análise de impacto orçamentária e deve ser revista pelo demandante. EXPERIÊNCIAS INTERNACIONAIS: O Reino Unido, a Austrália, o Canadá, a Escócia e a Irlanda incorporaram a cladribina para o tratamento da EMRR. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não há tecnologias identificadas no horizonte temporal para EMRR altamente ativa. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Aâ¯chamada pública de número 51/2021 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foiâ¯aberta deâ¯13/09/2021 a 27/09/2021 e quarenta e duas pessoas se inscreveram. A indicação dos representantes titular e suplenteâ¯para fazer o relato da experiência foi feita a partir a partir de sorteio realizado em plataforma digital com transmissão em tempo real acessível a todos os inscritos. No relato, a participante descreveu como o uso do medicamento em avaliação teve bons resultados no seu caso, destacando a comodidade do uso e a ausência de efeitos adversos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências ainda demonstram incerteza na similaridade da cladribina em relação ao natalizumabe, não há um escopo de evidências mais robusta, pois não há estudos de comparação direta, e que envolva a população alvo específica. Desta forma, coloca a análise de custo-minimização em uma posição de risco em assumir a não diferença entre as tecnologias analisadas. Além disso, a análise de custo-minimização apresentada contém inconsistência, com possível valores subestimados, e deve ser revista para que os valores projetados fiquem o mais próximo dos dados de vida real. Desta forma, a cladribina, se mostra uma tecnologia dominada pelo natalizumabe, com a ressalva de sua administração via oral que traz comodidade ao portador de EMRR altamente ativa e o impedimento do uso nos casos de risco no desenvolvimento de LEMP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: o Plenário da Conitec, em sua 106ª Reunião Ordinária, no dia 09 de março de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação, da cladribina oral para o tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitente-recorrente de pacientes com alta atividade da doença com opção de tratamento de natalizumabe no SUS. Os membros da Conitec consideraram que a evidência científica ainda é inconsistente, que há problemas na análise econômica e que mesmo subestimada é uma tecnologia dominada, dada a opção de uso do natalizumabe. CONSULTA PÚBLICA: Houve 1008 opiniões sobre a recomendação preliminar da Conitec, sendo 347 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 661 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Sendo que 1 concordou e 1007 discordaram. As 1007 contribuições foram avaliadas por descreverem os motivos de sua opinião em relação à recomendação inicial da Conitec. Os assuntos abordados pelos participantes foram: carga da doença da esclerose múltipla, preço do medicamento, acesso à saúde pelo SUS, pouco efeito colateral, facilidade na posologia e planejamento familiar. RECOMENDAÇÃO FINAL: o Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2022, deliberou por maioria simples, recomendar a não incorporação da cladribina oral para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente altamente ativa no SUS. Os membros da Conitec consideraram que não há evidência suficiente de que a cladribina oral seja similar ao natalizumabe e após discussão das contribuições públicas e nova proposta econômica do demandante, e a incerteza poderia ter impacto orçamenteario incerto no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 745/2022. DECISÃO: Não incorporar a cladribina oral para o tratamento de primeira linha de pacientes com esclerose múltipla remitenterecorrente altamente ativa, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 66, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 77, em 11 de julho de 2022.
Asunto(s)
Humanos , Cladribina/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente/tratamiento farmacológico , Natalizumab/uso terapéutico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunogênica, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa que acomete a substância branca e a cinzenta do sistema nervoso central (SNC). O quadro clínico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma espontânea ou com o uso de medicamentos. Denomina-se esclerose múltipla recorrente (EMR) o agrupamento das formas clínicas ativas esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR); esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) e síndrome clinicamente isolada (Clinically Isolated Syndrome - CIS), com presença de recorrências ou sinais radiológicos de atividade de doença, ou seja, as formas que são caracterizadas pela ocorrência de surtos inflamatórios. O tratamento da EM pode ser complexo, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas. O objetivo do tratamento medicamentoso é a melhora clínica, o aumento da capacidade funcional, a redução de comorbidades e a atenuação de sintomas. As terapias modificadoras do curso da doença (TMCD) visam a reduzir as células imunogênicas circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio e, consequentemente, reduzir a sua migração para o parênquima e a resposta inflamatória decorrente. As seguint
Asunto(s)
Humanos , Inmunoglobulina G/uso terapéutico , Esclerosis Múltiple Crónica Progresiva/tratamiento farmacológico , Clorhidrato de Fingolimod/uso terapéutico , Dimetilfumarato/uso terapéutico , Acetato de Glatiramer/uso terapéutico , Natalizumab/uso terapéutico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica é uma neoplasia maligna agressiva e heterogênea caracterizada pela proliferação clonal e acúmulo de linfoblastos na medula óssea e sangue periférico. Entre os pacientes pediátricos, mais de 95% atingem remissão completa após o primeiro tratamento e 75% a 85% permanecem livre de doença por cinco anos após o diagnóstico. Porcentagens de 15% a 20% sofrem recidiva que são classificadas em risco padrão (RP) ou alto risco (AR). Em crianças com primeira recidiva medular de alto risco a sobrevida global é de 20%. A recidiva após o tratamento inicial é a segunda maior causa de mortalidade relacionada ao câncer em crianças. Crianças que apresentam recidiva de alto risco ao tratamento inicial são candidatas ao transplante de células hematopoiéticas após atingirem uma segunda remissão completa, entretanto, as chances de remissão diminuem significativamente entre a primeira, segunda e terceiras recidivas. Nessa população, a presença de doença residual
Asunto(s)
Humanos , Preescolar , Niño , Leucemia Bifenotípica Aguda/tratamiento farmacológico , Anticuerpos Biespecíficos/uso terapéutico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
MANDAT: À la demande du fabricant Takeda Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit HyQviaMC, une combinaison d'immunoglobulines normales humaines à 10 % et d'hyaluronidase, qui s'administre par voie sous-cutanée (s.c.). Ce produit est indiqué pour le traitement substitutif du déficit immunitaire humoral primaire (DIP) et du déficit immunitaire humoral secondaire (DIS) chez les adultes. Il s'agit de la première évaluation de cette préparation d'immunoglobulines. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'efficience d'HyQviaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. BESOIN DE SANTÉ: Idéalement, les traitements du DIP et du DIS devraient offrir une protection contre les infections comparable à la normale. Sont également souhaitables des traitements qui préviennent davantage les risques d'infection par rapport aux thérapies prophylactiques actuelles et qui favorisent l'atténuation des contraintes liées aux perfusions répétées d'immunoglobulines intraveineuses (i.v.) ou s.c. L'approvisionnement et la disponibilité des immunoglobulines de remplacement sont précaires. De plus, la demande ne cessant d'augmenter au Québec, il apparaît important de sécuriser plusieurs sources d'immunoglobulines. Actuellement, 8 produits sont inscrits sur la Liste des produits du système du sang du Québec, dont 3 s'administrent par voie s.c. RÉSULTATS: Efficacité: Les études pivot, de prolongation et en contexte réel de soins montrent que le taux annuel d'infections bactériennes aiguës sévères était inférieur à la valeur seuil de 1 chez les patients atteints de DIP ou de DIS traités avec HyQviaMC. Le taux annuel d'infection global variait de 0,88 à 2,99 selon les études. Ces résultats sont comparables à ceux des autres préparations d'immunoglobulines actuellement disponibles au Québec. La qualité des études considérées varie de faible à modérée. La force de la preuve est faible. Innocuité: Des événements indésirables faibles à sévères ont été observés au cours des études pivot et de prolongation, dont des cas de thrombose jugés non liés au traitement. L'absence de conséquences cliniques liées aux anticorps anti-hyaluronidase ainsi que l'usage historique d'HyQviaMC en Europe et aux États-Unis semblent indiquer qu'il ne serait pas nécessaire de surveiller le taux d'anticorps contre l'hyaluronidase chez les patients traités avec HyQviaMC. La qualité méthodologique des études considérées varie de faible à modérée. La force de la preuve est très faible. Qualité de vie: La voie d'administration des immunoglobulines i.v. et s.c. ne semblait pas avoir un effet important sur la qualité de vie liée à la santé. La qualité méthodologique de l'étude considérée est modérée. La force de la preuve est modérée. Perspective des experts: Malgré la faible qualité des études, les experts consultés jugent l'efficacité d'HyQviaMC à prévenir les infections et son profil d'innocuité comparables à ceux des immunoglobulines présentement disponibles. Selon les experts, l'effet d'HyQviaMC sur la qualité de vie des patients est comparable à celui des autres préparations d'immunoglobulines. Perspective des patients: Le traitement de remplacement des immunoglobulines par perfusion i.v. (IgIV) ou par injection s.c. (IgSC) est vécu comme un fardeau par de nombreux patients. Certains patients aimeraient bénéficier d'une thérapie comme HyQviaMC, qui peut être administrée à domicile tout en offrant la même fréquence d'administration que les IgIV. Aspect organisationnel: L'administration d'HyQviaMC requiert que les patients soient adéquatement formés. Les experts soulignent que l'utilisation d'HyQviaMC requiert un niveau d'habileté plus élevé que celui exigé pour l'administration d'une IgSC conventionnelle. Un programme de soutien aux patients est offert par le fabricant. Néanmoins, selon les experts, il serait utile d'élaborer un protocole pour les soins à domicile des centres locaux de services communautaires (CLSC). ANALYSES ÉCONOMIQUES: Analyse d'efficience: Au prix soumis par le fabricant, le traitement par HyQviaMC est une option thérapeutique moins efficiente que les autres immunoglobulines actuellement distribuées au Québec. Analyse d'impact budgétaire: L'ajout d'HyQviaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec pourrait entraîner une augmentation des dépenses estimée à 11 M$ pour les trois prochaines années.
Asunto(s)
Humanos , Inmunoglobulinas/uso terapéutico , Enfermedades de Inmunodeficiencia Primaria/tratamiento farmacológico , Hialuronoglucosaminidasa/uso terapéutico , Síndromes de Inmunodeficiencia/tratamiento farmacológico , Evaluación en Salud , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
ANTECECENTES: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios linfáticos con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% de pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Se plantea la pregunta PICO siguiente: "En los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin CD 30(+) post TPH autólogo, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la aplicación de brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación en comparación con observación?" Se realizo una búsqueda sistemática en COCHRANE y MEDLINE para encontrar revisiones sistemáticas/metaanálisis que respondan la pregunta PICO planteada. De la misma forma, se buscó en sumarios médicos (Uptodate) y repositorios (BRISA y TRIP DATA BASE), para valorar las evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica que realizan alguna recomendación sobre la intervención de interés. TECNOLOGÍA: Las agencias reguladoras internacionales, FDA y EMA, recomiendan el uso de brentuximab vedotin como consolidación post trasplante en pacientes con factores de riesgo de recurrencia desde julio del 2011 y octubre del 2012, respectivamente. DISCUSIÓN: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios, con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% en pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal: alcanzar curación del cáncer. Los sumarios médicos sugieren el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación luego del trasplante en pacientes con factores de riesgo (refractario primario o recaída <12 meses, respuesta menos que completa a la terapia de rescate, síntomas B y/o enfermedad extra ganglionar durante la recaída y la necesidad de uso de ≥ 2 terapias de rescate) con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia post trasplante. Las guías de práctica clínica internacionales; como la NCCN (2022), Servicio de Salud de Alberta (2021) y ESMO (2020) sugieren el uso de brentuximab en pacientes con linfoma de Hodgkin post trasplantados con factores de riesgo para recurrencia. La cantidad de evidencia que sustenta el uso de Brentuximab vedotin en este escenario es limitada. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y COCHRANE, sin embargo, no se logró encontrar una revisión sistemática/metaanálisis que responda la pregunta PICO. Se encontró un ensayo clínico aleatorizado fase III, el estudio AETHERA, el cual reporto una mejora estadísticamente significativa en la SLP al dar Brentuximab vedotin como terapia de consolidación post trasplante en los pacientes con factores de riesgo (42.9 meses versus 24.1 meses; HR 0.57, IC 95% 0.40-0.81, p = 0.001). Los pacientes con mayor cantidad de factores de riesgo obtuvieron HR más profundos. Los pacientes con ≥ 1, ≥ 2 y ≥ 3 factores de riesgo presentaron HR de 0.57 (0.40-0.81), 0.49 (0.34-0.71) y HR de 0.43 (0.27-0.68). Sin embargo, no hubo beneficio en sobrevida global, aunque si se presentó una tendencia marcada a profundizarse el HR de SG conforme mayor cantidad de factores de riesgo presentados. Si bien es evidente el beneficio en SLP, no se traduce en una mejora estadística en SG, lo cual debería considerarse el objetivo primario del estudio. Sin embargo, remarcamos que los pacientes que recibieron placebo y recayeron, recibieron Brentuximab vedotin. Es probable que el crossover comprometa los resultados finales en sobrevida global, no permitiendo obtener conclusiones definitivas en este desenlace. Las agencias reguladoras internacionales (FDA y EMA) recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante de pacientes con factores de riesgo de recurrencia. En el INEN, durante el año 2021, cinco pacientes recibieron terapia con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante. El 60% (3) tenían sexo masculino y el rango de edad correspondía entre los 22-36 años. Todos los pacientes tenían diagnóstico de linfoma de Hodgkin, el 60% (3) debuto con EC III mientras que el 40% con estadio II (2). Todos los pacientes recibieron terapia estándar con la combinación ABVD, el 60% (3) fueron catalogados como refractarios a enfermedad mientras que el 40% (2) recayó dentro del año de haber recibido ABVD. Dos pacientes recibieron como esquema previo al trasplante combinación de quimioterapia asociadas con Brentuximab (IGEV y DHAP). La mayoría de los pacientes (60%) recibió 16 cursos de Brentuximab vedotin, 20% (1) recibió 15 y el 20% restante (1) recibió 12 ciclos. El 60% de pacientes finalizo Brentuximab vedotin entre febrero-marzo y el 40% durante noviembre-diciembre 2021. Uno de los pacientes se perdió de vista por motivos extra médicos desde febrero del 2021, el resto continuó en seguimiento activo por el departamento de medicina hasta el momento en que se elaboró el presente informe. Remarcamos que, ninguno de los pacientes tratados con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante durante el año 2021, presentaron recurrencia de enfermedad. Los eventos adversos presentados son: pancitopenia grado 1, fatiga grado 1, dermatopatía grado 1, neuropatía grado 1-2 y hipertransaminasemia grado 2. Solo un paciente presento hipertransaminasemia grado 3. Se presentó la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se presento la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se determinó que el beneficio de la aplicación de Brentuximab vedotin es significativo sobre la supervivencia en esta población de pobre pronostico (≥1 factor de riesgo para recurrencia del estudio AETHERA), con leve toxicidad y sin otra opción de tratamiento que reduzca el riesgo de recaída. Se concluye que el balance entre los efectos favorables deseables favorece la aplicación de Brentuximab. Se determina que la aplicación de esta tecnología probablemente aumente la equidad en salud y es factible su uso en el INEN. Luego de la emisión de los votos correspondientes, se concluye apoyar el uso de Brentuximab vedotin en los pacientes con linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥1 factor de riesgo del estudio AETHERA). CONCLUSIONES: Los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios/recurrentes < 12 m son una población de mal pronóstico. El 50% de los pacientes trasplantados recaen después del TPH. Sumarios y guías internacionales recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación en LH trasplantados con factores de riesgo. La evidencia del tratamiento con Brentuximab vedotin es limitada como terapia de consolidación. Brentuximab vedotin mejora significativamente la SLP en pacientes con linfoma CD 30+ post trasplantados y es una terapia segura, con escasa toxicidad. Agencias reguladoras internacionales (FDA, EMA) validan el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación La experiencia en el INEN (año 2021) reporta que Brentuximab vedotin fue seguro y eficaz como régimen de consolidación. Se presentó la evidencia científica disponible sobre la tecnología sanitaria en reunión multidisciplinaria con la Unidad Funcional de Tecnologías Sanitarias (UFETS). Luego de analizar los resultados, se concluye en la aprobación del uso de Brentuximab vedotin como consolidación en los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥ 1 factor de riesgo).
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Humanos , Enfermedad de Hodgkin/tratamiento farmacológico , Receptores de Trasplantes , Brentuximab Vedotina/uso terapéutico , Evaluación en Salud , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUÇÃO: A APLV é caracterizada pela reação do sistema imunológico às proteínas do leite, principalmente à caseína (proteína do coalho) e às proteínas do soro do leite (alfa-lactoalbumina e beta-lactoglobulina). Os sintomas, em geral, se desenvolvem após a introdução do leite de vaca (LV), fórmulas alimentares ou alimentos à base de LV (por exemplo, mingau de aveia ou leite com outros tipos de engrossantes ou farinhas). Embora crianças em aleitamento materno exclusivo possam entrar em contato com a proteína do LV pelo leite materno, uma vez que a mulher que amamenta consuma LV e seus derivados, um pequeno número destas crianças reagem à essa proteína e desenvolvem APLV. O diagnóstico da APLV é realizado a partir da ocorrência de história clínica sugestiva da APLV, desaparecimento dos sintomas em 1 a 30 dias após exclusão da proteína do leite de vaca (fase de exclusão) da dieta e reaparecimento dos sintomas após reapresentação da proteína do leite de vaca, por meio do teste de provocação oral (TPO). O TPO consiste na oferta progressiva do alimento suspeito e/ou placebo, em intervalos regulares, sob supervisão médica para monitoramento de possíveis reações clínicas, após um período de exclusão dietética necessário para resolução dos sintomas clínicos. TECNOLOGIA: Teste de provocação oral (TPO). PERGUNTA: Qual a acurácia do TPO para diagnóstico de APLV em comparação com os testes diagnósticos disponíveis no SUS? TPO é custo-efetivo e economicamente viável na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Em todos os trabalhos apresentados, o TPO, quer seja o aberto ou duplo-cego, é visto, com unanimidade, como o método padrão-ouro dentro do processo de diagnóstico da APLV, mesmo não tendo sido investigado como objeto de estudo em nenhum dos trabalhos incluídos. As evidências que comparam as outras tecnologias incorporadas ao TPO (utilizado como teste de referência), mostram a relação de acurácia e segurança com recomendação baixa ou muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Através de simulação computacional por modelo híbrido de árvore de decisão e estados de Markov, foi avaliada a relação de custo-efetividade do TPO em comparação com os testes disponíveis pelo SUS (pesquisa de Imunoglobulina E e teste cutâneo de leitura imediata) como teste diagnóstico para APLV e posterior monitoramento da tolerância adquirida, em crianças até 24 meses. Em ambos os casos, o TPO se mostrou dominante, ou seja, proporciona maior benefício por um menor custo. A economia por paciente submetido ao TPO foi estimada em R$ 1.272 para comparação com pesquisa de IgE e R$ 526 em comparação com teste cutâneo. Houve benefício com TPO para anos de vida ajustados pela qualidade, pois com TPO a proporção de falso-negativo é menor (pacientes falso-negativos têm a doença mas não são tratados, apresentando pior qualidade de vida). Adicionalmente, foi estimada minimização de gastos com pacientes que não apresentam a doença mas que são tratados por serem falsopositivos: R$ 1.563 em comparação com IgE e R$ 811 em comparação com teste cutâneo. Os resultados da análise probabilística corroboram o resultado principal, sendo que 100% das simulações retornaram maior efetividade por menor custo. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da substituição dos testes diagnósticos atualmente disponíveis (pesquisa de IgE e teste cutâneo) foi calculado com base em dois cenários: Cenário 1, no qual 100% dos casos suspeitos realizariam TPO, devido à sua facilidade de execução e por ser o teste padrão-ouro para diagnóstico de APLV e Cenário 2, no qual 60% dos casos suspeitos realizariam TPO no primeiro ano (2022), enquanto os outros 40% estariam divididos entre pesquisa de IgE e teste cutâneo de leitura imediata, com aumento gradativo linear da utilização de TPO até se atingir o valor de 100% ao final de 5 anos. A população-alvo foi baseada na população brasileira de 0 a 24 meses e na prevalência de casos suspeitos de APLV. Ao longo de 5 anos, foi estimada uma economia entre R$ 470.085.225 a R$ 589.253.518 com a incorporação do TPO para APLV. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Não foram localizados documentos avaliando a acurácia, segurança ou aspectos econômicos do TPO para APLV. CONSIDERAÇÕES FINAIS: No que tange a relação clínica, os estudos demonstraram que o TPO ainda é padrão-ouro diante de outras tecnologias incorporadas, vez que nas análises que envolvem acurácia e segurança, os outros testes apresentaram evidências com baixo nível de qualidade. Em relação à evidência econômica, a utilização de TPO como teste diagnóstico para APLV gera economia. Isto se deve, especialmente, à maior acurácia deste teste, o que permite a otimização de gastos com fórmulas nutricionais, ou seja, é reduzido o uso de fórmulas por crianças que não apresentam APLV mas que são diagnosticadas incorretamente quando testes menos acurados são empregados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros da Conitec, em sua 104ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de dezembro de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do teste de provocação oral (TPO) para diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV). Foi considerado que o TPO é o padrão-ouro para o diagnóstico de APLV compotencial de gerar economia ao SUS. CONSULTA PÚBLICA: Das 234 contribuições recebidas com opinião sobre o tema, 52 estavam em branco, restando 182 com algum comentário. Destas, 174 se declararam a favor da incorporação da tecnologia em análise. Os assuntos abordados pelos participantes foram: TPO proporciona diagnóstico correto, reduz o uso desnecessário de fórmulas nutricionais, trata-se do teste padrão-ouro para diagnóstico de APLV, necessidade de ambiente adequado para realização devido ao risco de reação anafilática. Em relação às 7 opiniões contrárias à incorporação, os pontos citados foram: necessidade de maior detalhamento sobre a capacitação profissional para realização do teste, falta de estrutura para oferta em nível nacional, a demora para execução do TPO pode restringir a oferta das fórmulas aos pacientes. Em referência à única contribuição em que o contribuinte assinalou não ter opinião formada, o comentário é acerca de a exigência do TPO ser uma barreira para acesso às fórmulas. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do plenário, presentes na 109ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 10 de março de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do teste de provocação oral (TPO) para diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV). Foi assinado o Registro de Deliberação nº 716/2022. DECISÃO: Incorporar o teste de provocação oral (TPO) para o diagnóstico e monitoramento de pacientes até 24 meses com alergia à proteína do leite de vaca (APLV), no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS, conforme a Portaria nº 32, publicada no Diário Oficial da União nº 63, seção 1, página 331, em 1 de abril de 2022.
Asunto(s)
Humanos , Hipersensibilidad a la Leche/diagnóstico , Técnicas y Procedimientos Diagnósticos/instrumentación , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
ANTECECENTES: Como parte de las funciones de la UFETS, se ha elaborado el presente informe sobre el uso de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma linfoblástico (LL) que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas se registran más de 500 casos de linfoma no Hodgkin (LNH) y 90 casos de LL anualmente. La población esperada en el INEN para ambas patologías que requieren asparaginasa pegilada es de 12 pacientes al año. El uso de algún tipo de asparaginasa se encuentra dentro del esquema de inducción ECOG. TECNOLOGÍA: En el presente documento se reporta la evaluación del uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. En el INEN se estima una población objetivo de 12 pacientes al año. METODOLOGÍA; Se hizo una búsqueda sistemática de la literatura hasta marzo del 2022, en la cual se encontró un ECA que respondía la pregunta PICO. En este estudio realizado en 76 pacientes con LLA, se observó una menor tasa de respuesta al tratamiento en aquellos con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa que recibieron L-asparaginasa pegilada (38%), en comparación con aquellos sin hipersensibilidad que recibieron L-Asparaginasa pegilada (41%) o Lasparaginasa nativa (47%). Además, los pacientes con hipersensibilidad que recibieron L-asparaginasa pegilada no mostraron mayores niveles de toxicidad que aquellos que recibieron L-asparaginasa nativa. Estos resultados resaltan la potencial utilidad de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento antineoplásico de pacientes con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. Sin embargo, el estudio mostró una baja calidad de evidencia. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: a calidad de la evidencia encontrada es baja. En el ECA se halló que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa tuvo resultados similares en respuesta completa que en aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja, a pesar de que el estudio para el grupo intervención principal (asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa) no recibió aleatorización basal, este presentó características similares a la comparación. El ensayo clínico presentó sesgos, por enmascaramiento de la intervención y solo se encontró un estudio clínico para responder esta pregunta PICO. No se cuenta con estudios de evaluación económica en la región. Sin embargo, en el Reino Unido se realizó una estimación de costos del uso de asparaginasa pegilada. Aquí se proyectó que su uso puede conllevar a ahorro de costos en relación con el uso de asparaginasa nativa. No obstante, se basa en evidencia local del Reino Unido. Se tiene aceptación por parte de los médicos tratantes para continuar el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa en leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico. Luego de la discusión, el panel concluye que la asparaginasa pegilada es una opción de apoyo en el tratamiento de inducción en pacientes con LLA o LNH que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. CONCLUSIONES: La presente evaluación evaluó el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a asparaginasa nativa. La leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico son el grupo más frecuente de neoplasias hematológicas malignas en población pediátrica. Dentro del esquema de inducción, se encuentra el uso de algún tipo de asparaginasa. Se realizó una búsqueda sistemática hasta marzo del 2022, encontrando 1 ECA que respondía la pregunta PICO. El ECA encontró que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa, tuvo resultados similares en respuesta completa de aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja. La asparaginasa pegilada se encuentra disponible en el Perú, y el costo de cada ampolla (750 UI/ml) es de S/ 5 500.00. Revisamos un estudio de costo-efectividad realizado en Reino Unido, donde compararon el uso de asparaginasa pegilada versus asparaginasa nativa como primera línea. Se evidenció que el uso de asparaginasa pegilada aumentaba costos del medicamento, pero reducía costos de estancia hospitalaria y de otros gastos sanitarios comparado con asparaginasa nativa, llevando a un ahorro de £ 4741 libras (Colocar conversión en dólares) (para el sistema sanitario de Reino Unido). En pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico se sugiere el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad al uso de asparaginasa nativa.
Asunto(s)
Humanos , Asparaginasa/efectos adversos , Asparaginasa/uso terapéutico , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/tratamiento farmacológico , Evaluación en Salud , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
ANTECECENTES: Las leucemias en general son los desórdenes malignos oncohematológicos más comunes que afectan a la población. Las leucemias de linaje linfoide son más frecuentes que las leucemias mieloides. Las leucemias linfoides reciben un tratamiento inicial con quimioterapia de inducción, consolidación y posterior mantenimiento. Sin embargo, tenemos leucemias de alto riesgo o leucemias en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que luego de haber alcanzado una respuesta adecuada al tratamiento de inducción o reinducción, se debe optimizar el manejo de acondicionamiento para llegar a un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyeticas. A nivel mundial en el año 2018, las leucemias ocuparon la ubicación 15 de los canceres más frecuentemente diagnosticados, con un total de 437,033 casos; y en relación a mortalidad ocupo el lugar 11, con 309,006 fallecimientos. En Perú, en el periodo 2013-2015 ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemia entre los residentes de Lima Metropolitana, con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes. Dichas leucemias representan el 2.9% de todas las neoplasias malignas. Con una incidencia total de cáncer en pacientes pediátricos en el periodo 2013-2015 de 209,4 por millón para los niños y 284,7 por millón para las niñas, dando una relación de niños a niñas de 1,2:1. Se tiene que la incidencia de leucemias en pacientes pediátricos ocupa el primer lugar. Más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas en los niños son leucemias. TECNOLOGÍA: Dentro de los esquemas de acondicionamiento tenemos los que son mieloablativos y los no mieloablativos. Sin embargo, al momento no existe un régimen de acondicionamiento estándar. En la presente ETS se considera la evaluación de un agente alquilante, Tiotepa, como parte de uno de los regímenes de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo o en recaída con compromiso del sistema nervioso central, que tengan donante HLA idéntico para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico emparentado. El Tiotepa es un agente antineoplásico alquilante, con una acción radiomimética, liberando radicales de etilenimina, similares a la terapia de radiación, rompiendo los enlaces del ADN. Tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica, alcanzando misma concentración en LCR como en plasma. METODOLOGÍA: Se ha realizado una búsqueda sistemática en la base de datos Medline a través de PubMed, y se encontró: un estudio fase 3, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad y dos estudios observacionales de reportes de casos, donde se realizó comparación sobre el uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total (TBI), evidenciando beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI (Irradiación Corporal Total); sin embargo el acondicionamiento de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad del paciente al momento del tratamiento o comorbilidades presentes. Se cuenta con 04 Guías de Práctica Clínica internacionales y locales, que favorecen el uso de Tiotepa como parte de uno de los regímenes de acondicionamiento para trasplante alogénico en leucemias linfoblásticas agudas de alto riesgo, recaídas, o con enfermedad del SNC. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se ha encontrado 01 estudio clínico fase 3, multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad, así como 02 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso Tiotepa, con una sobrevida libre de eventos de alrededor de 40% y una sobrevida global aproximada de 55%. Los pacientes deben tener como 02 condiciones importantes: una de ellas es tener un donante HLA compatible emparentado y la segunda es estar en respuesta completa previo al uso del régimen de acondicionamiento que incluye a tiotepa. Si bien el objetivo de un estudio de no inferioridad era evaluar la eficacia entre el tratamiento experimental (quimioterapia combinada) vs el control activo (TBI), en el estudio de Peters C. et al no se pudo alcanzar el poder condicional para concluir en una no inferioridad debido a no haber llegado a un numero de 1000 pacientes requeridos (solo se obtuvieron 417 pacientes entre los dos grupos). Con los resultados se vio que en dicho estudio fase 3, el uso de TBI obtuvo una mejor sobrevida libre de eventos y sobrevida global, pero que en ciertos casos los regímenes con tiotepa alcanzan una respuesta significativa y pueden ser una alternativa de tratamiento en los pacientes que son inelegibles a TBI, así como por ser unfit y/o tener infiltración del sistema nervioso central, dadas las propiedades del tiotepa para llegar a niveles adecuados en LCR. La población de nuestra institución cumple con los criterios de inclusión de los estudios evaluados, tanto en población (pediátrica o adulta), como el estatus de la enfermedad (pacientes con LLA de alto riesgo o recaída que tuvieran compromiso del sistema nervioso central). Además, el beneficio de administrar algún régimen que incluya Tiotepa tiene un mejor beneficio en comparación a otros regímenes sin tiotepa, y más en el grupo de pacientes que tengan infiltración del SNC. Dentro de los eventos adversos mencionados en los estudios tenemos a alteraciones en el crecimiento, de la función gonadal, función cognitiva, cataratas o posibilidad de segundas neoplasias. En el INEN entre los años 2014-2022 se tuvo a 09 pacientes que utilizaron régimen con Tiotepa, de los cuales 09 de ellos siguen vivos y en seguimiento continuo. Dentro de los eventos adversos presentados se tuvo 01 caso de retardo en el crecimiento por déficit de hormona de crecimiento y un caso de sospecha por EICH hepático, los demás pacientes sin complicaciones mayores. El impacto económico de esta tecnología para el INEN se ha considerado en relación a la particularidad de la población involucrada, la cual se beneficiaria de dicha tecnología y al ser un grupo limitado de pacientes beneficiados (aproximadamente 1-2 pacientes al año). Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de un régimen de acondicionamiento que incluya Tiotepa es una opción de tratamiento en pacientes pediátricos y adultos con LLA con debut o recaída en el SNC que no puedan utilizar TBI y que cuenten con un donante HLA idéntico emparentado. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes pediátricos y adultos con leucemia linfoblástica aguda, existe un grupo de alto riesgo, pacientes en recaída o con compromiso extramedular (incluyendo sistema nervioso central); para lo cual, al alcanzar una remisión completa deben ir a un trasplante de progenitores hematopoyéticos con donante HLA idéntico, requiriendo previamente recibir un régimen de acondicionamiento. Se realizó la búsqueda sistemática (Medline a través de PubMed) y se identificaron 01 estudio aleatorizado fase 3 de no inferioridad, 01 estudio retrospectivo y 01 estudio de reporte de casos, que incluyeron a la población de estudio. Además, se revisó 04 guías de práctica clínica con las recomendaciones de uso de tiotepa como acondicionamiento. Se ha visto que el uso de regímenes con Tiotepa tiene buena difusión por el sistema nervioso central, líquido cefalorraquídeo, alcanzando similares concentraciones que, en plasma, por lo cual es una alternativa de tratamiento en pacientes con compromiso del SNC. La comparación del uso de Tiotepa versus Irradiación corporal total en el estudio fase 3 no se pudo concluir la no inferioridad debió a la pequeña muestra de pacientes (N=417) requiriendo al menos un numero de 1000. Sin embargo, dentro de los halazgos e el estudio se evidencio beneficio en sobrevida global y sobrevida libre de eventos para el uso de TBI, sin embargo, el acondicionamiento con quimioterapia combinada (uso de Fludarabina, Tiotepa y Busulfan/Treosulfan) es una alternativa valiosa para pacientes inelegibles para TBI, ya sea por edad o comorbilidades. En la población del INEN se recomienda el uso de Tiotepa a pacientes (pediátricos o adultos) con leucemia linfoblástica aguda (B o T) con enfermedad de alto riesgo, con enfermedad en SNC al debut o recaída en SNC. En menores de 3 años o en mayores de 3 años con enfermedad en SNC donde no se pueda usar TBI. Dentro de los eventos adversos presentados en los estudios se tuvieron citopenias, infección, mucositis, EICH (agudo o crónico). En nuestra institución, los pacientes que utilizan Tiotepa son aproximadamente 1 a 2 por año. Debiendo tener un monitoreo regular de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida.
Asunto(s)
Humanos , Sistema Nervioso Central/fisiopatología , Tiotepa/uso terapéutico , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/tratamiento farmacológico , Evaluación en Salud , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos com incidência anual no Brasil de 1,24 casos a cada 100.000 habitantes. Apesar de avanços no tratamento da doença, o mieloma múltiplo é considerado incurável e o objetivo da terapia é induzir a remissão e prolongar a sobrevida do paciente, preservando sua qualidade de vida. Uma parte dos pacientes é considerada elegível para realização de TCTH após a administração de medicamentos com atividade antimieloma. Após o TCTH, os pacientes podem receber a terapia de manutenção, que consiste na administração prolongada de medicamentos com baixa toxicidade na tentativa de prevenir a progressão da doença. A lenalidomida é um imunomodulador que pode ser utilizado na terapia de manutenção. Desta forma, o objetivo deste Relatório é comparar eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário da lenalidomida em relação à talidomida, imunomodulador disponível no SUS. TECNOLOGIA: Lenalidomida. PERGUNTA: A lenalidom
Asunto(s)
Humanos , Trasplante de Células Madre , Lenalidomida/uso terapéutico , Mieloma Múltiple/tratamiento farmacológico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo é uma neoplasia dos plasmócitos. Essas células neoplásicas proliferam na medula óssea impedindo o funcionamento das demais células hematológicas. As células neoplásicas produzem uma imunoglobulina monoclonal (proteína M) que é importante na fisiopatologia e no diagnóstico dessa doença. O mieloma múltiplo geralmente acomete adultos acima de 60 anos e estima-se que no Brasil a sua incidência anual esteja próximo à 1,2 indivíduos para cada 100.000 habitantes, com elevada letalidade. As manifestações clínicas mais comuns são dores ósseas, anemia e infecções recorrentes. As alterações mais comuns em exames de imagem e de laboratório incluem lesões líticas nos ossos, exames associados com insuficiência renal, hipercalcemia e anemia, além do achado da proteína M. Determinadas alterações citogenéticas estão associadas com o tratamento que deve ser instituído para o paciente e com o seu prognóstico. As alterações cromossômicas estudadas foram: t(4;14), del(17p13) e t(14;16). TECNOLOGIA: Citogenética por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH). PERGUNTA: Deve-se utilizar a citogenética por Hibridização In Situ por Fluorescência (FISH) versus citogenética convencional para detectar as alterações t(4:14), del(17p13) e t(14:16) em pacientes com mieloma múltiplo? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foi realizada busca de estudos que avaliassem a tecnologia nas bases de dados Embase, Medline (via Pubmed), Cochrane Library e LILACS. Após a triagem de 1346 relatos, 11 estudos observacionais foram selecionados. Nos domínios do QUADAS-2, a maioria dos estudos apresentou risco de viés incerto, exceto para o domínio Fluxo e Temporalidade, em que 81,8% dos estudos apresentaram baixo risco de viés. Os estudos incluídos analisaram uma amostra de 781 pacientes com mieloma múltiplo. Destes, 653 foram avaliadas pelo FISH e 719 pela citogenética convencional. A t(4;14) foi detectada em 11,3% (58/518) das amostras por FISH e 0,17% (1/607) por citogenética convencional. Os resultados da meta-análise mostraram que o FISH aumentou em 12% a detecção da t(4;14) quando comparado a citogenética convencional (RD: 0,12 [IC 95%: 0,06-0,19]; p < 0,0001; I2 : 52%). Em relação à del(17p13), esta foi detectada em 12,2% (80/653) das amostras por FISH e 1,6% (10/607) por citogenética convencional. O FISH aumentou em 12% a detecção da del(17p13) em comparação à citogenética convencional (RD: 0,12 [IC 95%: 0,04-0,20]; p < 0,0001; I 2 : 77%). Por fim, a t(14;16) foi detectada em 0,42% (2/478) das amostras por FISH e 0,17% (1/607) por citogenética convencional. Não houve diferença entre o FISH e a citogenética convencional para detecção da t(14;16) (RD: 0,00 [IC 95%: -0,01-0,02]; p = 0,41; I2 : 0%). A qualidade da evidência, avaliada pelo GRADE, foi considerada muito baixa para todos os desfechos avaliados. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foram elaborados dois cenários, proposto e alternativo, considerando as estratégias de estadiamento incluindo FISH e citogenética convencional, variando a porcentagem de pacientes submetidos ao teste citogenético por FISH. A incorporação do FISH para o estadiamento dos pacientes com mieloma múltiplo pode provocar um incremento orçamentário em R$239.206,38 para o primeiro ano (2022), atingindo R$1.246.915,77 no quinto ano (2026), quando inicialmente 5% dos pacientes são submetidos ao FISH e ocorre aumento progressivo de 5% ao ano. O impacto em cinco anos seria de R$ 3.691.966,50. Quando inicialmente 10% dos pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo são estadiados por meio do FISH, com o aumento progressivo de 10% ao ano, mantendo-se porcentagem constante para a citogenética convencional, o impacto orçamentário incremental seria de R$478.412,76 para o primeiro ano (2022), atingindo R$2.493.831,54 no quinto ano de incorporação (2026), sendo o valor acumulado em cinco anos de R$ 7.383.933,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas nas bases de dados para monitoramento do horizonte tecnológico identificaram três modelos de sonda para o painel FISH em pacientes com mieloma múltiplo no FDA. No Clinical Trials nenhuma nova tecnologia para avaliação citogenética foi identificada. Em relação ao depósito de patentes, foi encontrado um depósito patentário chinês do ano de 2019. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi abertaâ¯chamada pública conjunta para Perspectiva do Pacienteâ¯durante o período de 18/10/2021 a 24/10/2021,â¯queâ¯contou com quinze inscrições, sendo oâ¯representanteâ¯definidoâ¯por consenso do grupo.â¯No relato, o participante descreveu aspectos da suaâ¯vivência como paciente comâ¯mieloma múltiplo, destacando a rapidez na obtenção de diagnóstico, a realização do transplante de medula óssea e o uso de diferentes tecnologias durante o tratamento.â¯â¯Além disso, informou ter tidoâ¯boa resposta terapêutica à lenalidomida durante cinco anos, em virtude da progressão da doença depois desse intervalo temporal, passou a utilizar protocolo com daratumumabe, apresentando melhora geral do quadro clínico. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O teste FISH já é realizado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) no diagnóstico de outras doenças. Neste Relatório, foi analisado a ampliação de uso deste exame para o diagnóstico de mieloma múltiplo. Pelos achados desta revisão, o teste FISH foi superior à citogenética convencional no diagnóstico das alterações citogenéticas t(4;14) e del(17p13), que são alterações relativamente frequentes e relevantes para o tratamento e o prognóstico dos pacientes com esse tipo de câncer. A alteração t(14;16), por ter baixa prevalência nos pacientes com esse tipo de câncer, demanda que ela seja analisada em uma amostra maior de indivíduos para que seja evidenciada uma diferença significativa entre os dois métodos. No Brasil, os laboratórios de referência para doenças raras possuem a infraestrutura necessária para a realização dos exames e seria necessária a ampliação do uso por meio do SUS. Do ponto de vista da implementação, a capacitação de recursos humanos é um fator de extrema importância, uma vez que a maioria destes laboratórios, atualmente, não possui pessoal capacitado especificamente para analisar amostras de pacientes com mieloma múltiplo. As agências internacionais NICE e CADTH recomendam a realização do FISH como parte dos exames diagnósticos necessários para o estadiamento citogenético e a tomada de decisão quanto a estratégia terapêutica a ser empregada diante da classificação de risco dos pacientes com mieloma múltiplo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 104ª Reunião da Conitec, no dia 08 de dezembro de 2021, deliberaram, por unanimidade, sem nenhum conflito de interesses, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso do teste citogenético por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) na detecção de alterações citogenéticas de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 116/2021, realizada entre os dias 27/12/2021 e 17/01/2022, foram recebidas 73 contribuições, todas favoráveis à ampliação do uso do FISH para detecção de alterações moleculares de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo. As evidências científicas apresentadas reforçaram a importância do FISH enquanto método de identificação destas alterações moleculares, para as quais a citogenética convencional possui baixa sensibilidade. Na avaliação econômica e de impacto orçamentário, foram apontadas possibilidades de redução do custo do exame com a utilização de menor número de sondas de hibridização, dependendo do nível de treinamento dos profissionais. Pacientes e associações enfatizaram a necessidade de garantir o acesso ao exame pelo SUS e, como pontos negativos, o alto custo do exame na rede privada e a indisponibilidade atual do exame no sistema público de saúde. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 105ª Reunião da Conitec, no dia 09/02/2022, deliberaram, por unanimidade, sem nenhuma declaração de conflito de interesses, recomendar a ampliação de uso do teste citogenético por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) na detecção de alterações citogenéticas de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 695/2022. DECISÃO: Ampliar o uso do teste citogenético por Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) na detecção de alterações citogenéticas de alto risco em pacientes com mieloma múltiplo, no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS, conforme a Portaria nº 20, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 95, em 14 de março de 2022.
Asunto(s)
Humanos , Hibridación Fluorescente in Situ/instrumentación , Trastornos de los Cromosomas/diagnóstico , Análisis Citogenético/métodos , Mieloma Múltiple/fisiopatología , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM), uma doença maligna de células terminalmente diferenciadas, é a segunda doença hematológica mais comum em nível mundial, com uma incidência de 6 casos por 100.000 pessoas/ano. Em 2020, os números de novos casos e de mortes relacionadas à doença foram de aproximadamente 170.000 e 117.000, respectivamente, em todo o mundo. No Brasil, até 2017, cerca de 27.000 pacientes tinham sido diagnosticados com MM. A expectativa de vida com uso de quimioterapia é de 3-5 anos. Casos de doença refratária, ou MM refratário/recidivado - MMRR (definido como doença não-responsiva ou progressiva com a terapia) são comuns. De acordo com as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do MM do Ministério da Saúde, os tratamentos de primeira linha se baseiam em combinações de diferentes fármacos antineoplásicos/quimioterápicos. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) pode ser indicado para alguns pacientes. Entretanto, os efeitos e o posicionamento terapêutico de novos anticorpos monoclonais associados à terapia antineoplásica ainda não estão bem estabelecidos na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). O daratumumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1 Kappa capaz de inibir o crescimento de células tumorais CD38
Asunto(s)
Humanos , Inmunoglobulina G/uso terapéutico , Quimioterapia Adyuvante , Mieloma Múltiple/tratamiento farmacológico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos com incidência anual no Brasil de 1,24 casos a cada 100.000 habitantes. Apesar de avanços no tratamento da doença, o mieloma múltiplo é considerado incurável e o objetivo da terapia é induzir a remissão e prolongar a sobrevida do paciente preservando sua qualidade de vida. Um dos principais tratamentos é o TCTH. No entanto, uma parcela significativa dos pacientes não é elegível ao TCTH podendo ser apenas submetida a medicamentos. A lenalidomida é um imunomodulador que pode ser utilizado na terapia de indução e manutenção nesses pacientes. Desta forma, o objetivo deste Relatório é comparar eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário da lenalidomida em relação à talidomida, imunomodulador disponível no SUS, em pacientes com mieloma múltiplo inelegíveis ao TCTH. TECNOLOGIA: Lenalidomida. PERGUNTA: A lenalidomida é mais eficaz, segura e custo-efetiva em esquemas com dois ou três medicamentos comparada à talidomida em esquemas terapêuticos com dois ou três medicamentos para o t
Asunto(s)
Humanos , Talidomida/uso terapéutico , Trasplante de Células/efectos adversos , Lenalidomida/uso terapéutico , Mieloma Múltiple/tratamiento farmacológico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
ANTECEDENTES: Las personas infectadas con VIH tienen mayor prevalencia y persistencia de infección por VPH, lo cual produce mayor riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con el VPH, incluyendo cáncer, y adquirir una enfermedad de progresión más rápida. Debido a ello, los programas de inmunización contra VPH son una prioridad de salud pública y una estrategia particularmente importante en la población infantil infectada o expuesta al VIH. OBJETIVO: Describir la evidencia sobre la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH) en niños expuestos e infectados con VIH. MÉTODO: Búsqueda electrónica de estudios publicados en español o inglés en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS hasta el 11 de diciembre de 2021. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en PubMed y repositorios de organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica. La selección de estudios fue desarrollada por un solo revisor. RESULTADOS: Inmunogenicidad contra VPH-6 El porcentaje de infectados y expuestos pero no infectados con VIH que alcanzó seropositividad fue 84.4% y 92.3% tras una dosis y 82.2% y 100% tras la tercera dosis. En infectados con VIH, la seropositividad después de completar tres dosis varió entre 96.6-100% al primer mes, y 88.5% a los 18 meses. Una cuarta dosis dos años después produjo seropositividad en el 97% a los 2 años, 99% a los 3.5 años y 95% a los 5 años. Inmunogenicidad contra VPH-11: El porcentaje de infectados y expuestos pero no infectados con VIH que alcanzó seropositividad fue 83.1% y 94.5% tras una dosis, y 84.4% y 100% tras la tercera dosis. En infectados con VIH, la seropositividad después de tres dosis varió entre 97.2-100% al primer mes y 84.6% a los 18 meses. Una cuarta dosis produjo seropositividad de 97%, 99% y 98% después de 2, 3.5 y 4-5 años. Inmunogenicidad contra VPH-16: El porcentaje de infectados y expuestos pero no infectados con VIH que alcanzó seropositividad fue 87.7% y 98.9% tras una dosis y 92.2% y 100% tras la tercera dosis. En infectados con VIH, la seropositividad luego de tres dosis varió entre 98.3-100% al primer mes y 100% a los 18 meses. Una cuarta dosis produjo seropositividad de 99% a los 2 a 3.5 años, y de 98% entre los 4 a 5 años. Inmunogenicidad contra VPH-18: La seropositividad en infectados y expuestos pero no infectados con VIH fue 62.3% y 86.8% tras una dosis, y 61.1% y 81.8% tras la tercera dosis. En infectados con VIH, la seropositividad después de tres dosis fue 72.5% a los 6 meses y 72% a los 18 meses. Una cuarta dosis produjo seropositividad en 81% de infectados a los 2 años, 77% a los 3.5 años, y 74% entre los 4 a 5 años. Eventos adversos asociados a la vacunación: Los eventos adversos (EA) fueron reportados en dos estudios y alcanzaron a 49-74.4% de infectados con VIH. Entre un 45.7-64% de los EA correspondieron a molestias en el sitio de inyección. Los EA sistémicos fueron principalmente fatiga y dolor de cabeza (11.4%). En un estudio se reportaron dos EA graves relacionados con la vacunación: nefritis y elevación de alanina aminostransferasa, resueltos sin necesidad de interrumpir el esquema de vacunación. Recomendaciones sobre la vacunación contra VHA en niños con VIH: Todas las GPC recomiendan inmunizar contra VPH. Las GPC de Ecuador, AEPCC, CDC y Colombia recomiendan inmunizar infectados con VIH independientemente de su sexo, mientras que OMS recomienda inmunizar solo a niñas, aunque su recomendación no es explícita para población con VIH. Ecuador y CDC recomiendan aplicar tres dosis y OMS recomienda aplicar dos dosis. En todas las GPC, la edad de inicio recomendada es a los 9 años, aunque Colombia hace la distinción de iniciar a los 11 años en varones. Ecuador, AEPCC y CDC recomiendan inmunizar contra VPH hasta los 26 años. CONCLUSIONES: En niños y adolescentes infectados con VIH, una serie de tres dosis de vacuna contra VPH produjo seropositividad superior a 80% para anticuerpos contra VPH-6, 11 y 16 en todos los periodos de tiempo evaluados, que abarcan un seguimiento de hasta 18 meses posteriores a finalizar la serie. Una dosis de refuerzo a los dos años logró seropositividad cercana al 100% que se mantuvo estable, incluso en periodos de seguimiento de hasta 4-5 años. En relación al genotipo 18 del VPH, la inmunización con tres dosis de vacuna tetravalente contra VPH logró baja seropositividad, entre 62-72%. Una dosis de refuerzo aumentó ligeramente la seropositividad hasta un 74% a los 4-5 años. A pesar de la seropositividad superior al 80% para los genotipos 6, 11 y 16 del VPH, fue consistente observar concentraciones más bajas de anticuerpos en infectados con VIH, en comparación con poblaciones no infectadas. La probabilidad de alcanzar seropositividad o concentraciones más altas de anticuerpos para los diferentes genotipos evaluados se incrementó con una menor edad de inicio de la inmunización, supresión o carga viral de VIH más baja, y niveles más altos de CD4 y CD8. La inmunización contra VPH produjo eventos adversos en 49-74% de participantes, siendo más de la mitad de ellos relacionados con dolor en la zona de punción. Los principales eventos adversos sistémicos fueron dolor de cabeza y fatiga transitorios. Eventos adversos graves asociados a la inmunización fueron muy poco frecuentes y resueltos sin necesidad de interrumpir el esquema de vacunación. Las GPC incluidas recomiendan vacunar contra VPH a la población infantil infectada con VIH independiente del sexo, excepto por OMS que recomienda inmunizar solo a niñas, aunque su recomendación no es explícita para población con VIH. La edad de inicio mayormente suele ser a los 9 años con un esquema de tres dosis.
Asunto(s)
Humanos , Niño , Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida/fisiopatología , Infecciones por Papillomavirus/prevención & control , Alphapapillomavirus/inmunología , Vacunas contra Papillomavirus/administración & dosificación , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
ANTECEDENTES: La inmunización de niños infectados o expuestos al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) representa una estrategia fundamental para reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación, cuyo riesgo es marcadamente elevado en esta población debido al compromiso del sistema inmune. Sin embargo, una menor cantidad de niños con VIH logran inmunidad protectora y aquellos que lo hacen pueden experimentar una disminución mayor y más rápida de la inmunidad. OBJETIVO; Describir la evidencia científica sobre la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra tétanos, difteria y tos ferina (DPT) en niños expuestos e infectados con VIH. MÉTODO: Búsqueda electrónica de estudios publicados en español o inglés en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS hasta el 6 de diciembre de 2021. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en PubMed y repositorios de organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica. La selección de estudios fue desarrollada por un solo revisor. RESULTADOS: Se incluyeron cinco publicaciones para evaluación de eficacia y seguridad, y seis documentos para la evaluación de las recomendaciones de uso de vacunas contra tétanos, difteria y tos ferina (DPT) en niños expuestos e infectados por VIH. Inmunogenicidad: En niños con VIH, la inmunización primaria con tres dosis de DPT de células enteras (DPTw) produjo nueve meses después un porcentaje más bajo de protegidos o probablemente protegidos contra difteria, comparado con niños expuestos y no infectados (70.3% vs. 98.5% y 95.7%; p<0.01). No se observó diferencia en la protección contra tétanos (95.8%, 94.1% y 95.0%). En niños de 18-36 meses infectados o expuestos a VIH, una serie de al menos tres dosis de vacuna DPTw, produjo mayor positividad en expuestos, en comparación con infectados, tanto para anticuerpos contra difteria (52% vs. 79.5%), tos ferina (30% vs. 55%) como para anticuerpos contra tétanos (84% vs. 97.4%). En infectados con VIH recibiendo TARGA, una dosis de refuerzo con DPT acelular (DPaT) produjo un incremento de anticuerpos de toxina pertussis y hemaglutinina filamentosa (p<0.03 para ambas) a las 8 semanas. Sin embargo, se redujeron significativamente y de forma progresiva en las semanas 24 y 72. En la semana 72, solo las concentraciones de FHA fueron superiores a los valores previos a la aplicación del refuerzo. En niños con VIH inmunizados con una serie completa de vacunas DPTw/DPaT y anticuerpos antitetánicos negativos, una dosis de refuerzo de DPaT produjo a las 4 y 8 semanas un incremento en el título de anticuerpos antitetánicos (mediana: 2187 y 729), porcentaje de participantes positivos a anticuerpos antitetánicos (74% y 67%), e incrementó 27 veces la concentración de anticuerpos antitetánicos respecto a la línea de base. En las semanas 18 y 32 posteriores al refuerzo, estos tres indicadores se redujeron hasta alcanzar solo un 38% de participantes positivos a anticuerpos antitetánicos. En adolescentes y adultos jóvenes infectados con VIH previamente inmunizados con tres dosis más un refuerzo de DPaT en los tres años previos, la aplicación de un refuerzo de DPaT elevó el porcentaje de personas protegidas contra difteria (de 63.3% a 90%), tétanos (de 76.6% a 96.7%) y tos ferina (55.2% en la semana 14 y 62.1% en la semana 28). Eventos adversos asociados a la vacunación: Estudios en niños reportaron eventos adversos como fiebre, hinchazón localizada, erupciones cutáneas y enfermedades de oído, nariz y garganta, sin reportar eventos adversos graves tras la aplicación de la vacuna DPT. En adolescentes, la probabilidad de presentar eventos adversos fue similar a la observada en pacientes sanos. Recomendaciones sobre la vacunación contra VHA en niños con VIH: Las GPC de OMS, CDC y de los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia recomiendan la inmunización contra DPT en todo menor infectado con VIH. Asimismo, coinciden en recomendar cinco dosis antes de cumplir los siete años, con variaciones respecto a la aplicación de dosis de refuerzo. CONCLUSIONES: En niños infectados con VIH, tres dosis de DPTw (células enteras) lograron una protección de 52% a 70.3% contra difteria, mientras que en expuestos a VIH pero no infectados, la protección fue de 79.5% a 98.5%. Una dosis de refuerzo con DPaT (acelular) en adolescentes produjo una protección de 90%. La aplicación de al menos tres dosis de DPTw produjo protección contra tos ferina en el 30% de infectados con VIH y 55.1% en expuestos no infectados. Una dosis de refuerzo con DPaT elevó de forma significativa la concentración de anticuerpos a las 8 semanas, pero estos decayeron rápidamente hasta alcanzar valores previos a la inmunización a las 72 semanas. Una dosis de refuerzo en adolescentes produjo niveles de protección del 62.1% a los 28 días. La aplicación de al menos 3 dosis de DPTw produjo protección contra tétanos de 84% a 95.8% en infectados con VIH y de 94.1% a 97.4% en expuestos no infectados. El porcentaje de positividad a anticuerpos antitetánicos alcanzó su nivel máximo a las 4 semanas, pero se redujo de forma progresiva hasta alcanzar un nivel de protección de solo 38% a las 32 semanas. En adolescentes, una dosis de refuerzo con DPaT produjo una protección de 96.7% a los 28 días. Estudios en niños reportaron eventos adversos como fiebre, hinchazón localizada, erupciones cutáneas y enfermedades de oído, nariz y garganta, sin reportar eventos adversos graves tras la aplicación de la vacuna DPT. En adolescentes, la probabilidad de presentar eventos adversos fue similar a la observada en pacientes sanos. Las GPC de OMS, CDC y de los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia recomiendan la inmunización contra DPT en todo menor infectado con VIH. Asimismo, coinciden en recomendar cinco dosis antes de cumplir los siete años, con variaciones respecto a la aplicación de dosis de refuerzo.
Asunto(s)
Humanos , Preescolar , Niño , Adolescente , Vacuna contra Difteria, Tétanos y Tos Ferina/provisión & distribución , Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida/fisiopatología , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
ANTECEDENTES: La inmunización de niños infectados o expuestos al VIH representa una estrategia fundamental para reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación, cuyo riesgo es marcadamente elevado en esta población debido al compromiso del sistema inmune. Sin embargo, una menor cantidad de niños con VIH logran inmunidad protectora y aquellos que lo hacen pueden experimentar una disminución mayor y más rápida de la inmunidad. En personas con VIH, la infección por N. meningitidis puede presentarse de forma invasiva condicionada por una inadecuada respuesta inmune, produciendo altas tasas de letalidad y secuelas a largo plazo entre los sobrevivientes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra meningococo en niños expuestos e infectados por VIH. MÉTODO: Búsqueda electrónica de estudios publicados en español o inglés en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS hasta el 4 de diciembre de 2021. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en PubMed y repositorios de organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica. La selección de estudios fue desarrollada por un solo revisor. RESULTADOS: Se incluyeron trece publicaciones para la evaluación de la eficacia y seguridad, y cuatro documentos para la evaluación de las recomendaciones de uso de vacunas contra meningococo en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Inmunogenicidad de las vacunas contra meningococo: Vacuna monovalente contra meningococo (serogrupo C): La seroprotección tras una primera dosis fue de 72.1% en el estudio de Bertolini y 45.5% en el ensayo clínico desarrollado por el IPPMG/UFRJ. Adicionalmente, se informó baja persistencia de la seroprotección 12-18 meses después de la primera dosis, tanto en infectados con VIH (24.1%), como en no infectados (36%). La aplicación de una segunda dosis generó una seroprotección del 78.8 - 81.4%. Vacuna polivalente contra meningococo (serogrupos A, C, W-135 e Y): El porcentaje que alcanzó seroprotección tras una primera dosis fue mayor en el grupo de 2-10 años, comparado con niños de 11-24 años para los serogrupos A (92% vs. 68%), W-135 (98% vs. 73%) e Y (76% vs. 63%). Los porcentajes de seroprotección fueron similares para el serogrupo C. Una segunda dosis aplicada al grupo de 11-24 años obtuvo porcentajes de seroprotección más altos en niños con CD4 ≥15% comparado con aquellos con CD4 <15% para los serogrupos A (72% vs. 40%), C (69% vs. 17%), W-135 (86% vs. 42%) e Y (75% vs. 40%). Una dosis de refuerzo 3.5 años después de la vacunación inicial, incrementó del porcentaje de seroprotección para todos los serogrupos (A: 85%; C: 64%; W-135: 82%; Y: 81%). La baja respuesta observada en niños viviendo con VIH a la vacunación contra meningococo podría estar asociada una mayor activación de células T CD4+, un perfil de activación de células T memoria sesgada hacia células de mayor diferenciación, una mayor frecuencia de células T CD4+ exhaustas y variabilidad genética del huésped. Eventos adversos asociados a la vacunación: La vacunación contra meningococo produjo eventos adversos locales leves, en su mayoría relacionados con dolor, sensibilidad o enrojecimiento en la zona de aplicación de la inyección. Los eventos adversos sistémicos fueron poco frecuentes. Se observó una tendencia a desarrollar mayores eventos adversos en niños de menor edad y en aquellos con menores niveles de CD4. Recomendaciones sobre la vacunación contra VHA en niños con VIH: La CDC de Estados Unidos, la Organización Mundial de la Salud y los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia proponen la inmunización contra los serogrupos A, C, W e Y de meningococo en todos los niños y/o adolescentes con VIH, empleando diferentes esquemas de inmunización. CONCLUSIONES: En niños con VIH, una solo dosis de vacuna contra el serogrupo C del meningococo produce una respuesta baja (45-72%), la cual se reduce a solo 24% después de 12-18 meses. Una segunda dosis eleva la respuesta hasta alrededor del 80%. La vacuna polivalente contra meningococo produce menor respuesta en el rango de 11-24 años y para el serogrupo C. En niños de 2-10 años, produce una respuesta de 76-92% para los serogrupos A, W-135 e Y, y de solo 43% para el serogrupo C. Tras una segunda dosis al grupo de 11-24 años, la seroprotección alcanza 69-86% para todos los serogrupos cuando los niveles de CD4 son ≥15%, y 17-42% con niveles de CD4 <15%. Un refuerzo después de 3.5 años eleva la respuesta hasta un 64-85%. Los hallazgos son consistentes en mostrar un menor nivel de protección en niños con VIH, en particular en aquellos con bajos de recuentos de CD4; y títulos más bajos de anticuerpos en niños con VIH respondedores a la vacuna, comparado con niños no infectados. Del mismo modo, se observa menor protección contra el serogrupo C y una respuesta a las vacunas que se reduce considerablemente en el tiempo. Los eventos adversos a la vacuna contra meningococo son en su mayoría locales y leves, suelen ocurrir principalmente en niños de menor edad y tras la primera dosis, y podrían relacionarse con bajos niveles de CD4. Los eventos adversos sistémicos son poco frecuentes. La menor respuesta a la vacuna contra meningococo en niños con VIH podría estar relacionada con una mayor activación de células T CD4+, un perfil de activación de células T memoria sesgado hacia células de mayor diferenciación y mayor frecuencia de células T CD4+ exhaustas. En este contexto, asegurar un tratamiento antirretroviral precoz y efectivo puede mejorar la respuesta a la inmunización. Instituciones como CDC, OMS y los Ministerios de Salud de Ecuador y Colombia recomiendan la aplicación de la vacuna polivalente contra los serogrupos A, C, W-135 e Y de meningococo a niños y/o adolescentes infectados con VIH, bajo diferentes esquemas de inmunización.
Asunto(s)
Humanos , Preescolar , Niño , Adolescente , Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida/fisiopatología , Vacunas Meningococicas/provisión & distribución , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
ANTECEDENTES: La inmunización de niños infectados o expuestos al VIH representa una estrategia fundamental para reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas prevenibles por vacunación, cuyo riesgo es marcadamente elevado en esta población debido al compromiso del sistema inmune. Sin embargo, una menor cantidad de niños con VIH logran inmunidad protectora y aquellos que lo hacen pueden experimentar una disminución mayor y más rápida de la inmunidad. La importancia de prevenir la infección por el virus de la hepatitis A (VHA) en el contexto de la coinfección con VIH radica en que la inmunosupresión asociada al VIH puede incrementar la duración, virulencia y patogenicidad del VHA, a su vez que la infección por VHA puede afectar el curso de la enfermedad por VIH. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible en relación a la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra hepatitis A en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible en relación a la eficacia, seguridad y recomendaciones de uso de vacunas contra hepatitis A en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). MÉTODO: Búsqueda electrónica de estudios publicados en español o inglés en PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS hasta el 27 de noviembre de 2021. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en PubMed y repositorios de organismos elaboradores de Guías de Práctica Clínica. La selección de estudios fue desarrollada por un solo revisor. RESULTADOS: Se incluyeron diez estudios para la evaluación de la eficacia y seguridad y cuatro documentos para la evaluación de las recomendaciones de uso de vacunas contra hepatitis A en niños expuestos e infectados por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Seroprevalencia contra VHA al inicio del estudio: El porcentaje de participantes con presencia de anticuerpos contra VHA al inicio de estudio fue generalmente bajo (mediana: 12.2%; rango: 2.9% a 48.3%). Inmunogenicidad de las vacunas contra VHA: Tras una primera dosis de inmunización contra el VHA, la seroconversión se produjo en un 68.6% a 87.1% de participantes (mediana: 76.7%). Tras una segunda dosis, el porcentaje de seroconversión se ubicó en el rango de 84.5% a 100% (mediana: 98%). El porcentaje o recuento inicial de CD4 fue un importante predictor de la concentración de anticuerpos. Un único estudio evaluó el efecto de una tercera dosis de vacuna contra el VHA aplicada 18 meses después de la segunda dosis, obteniendo seropositividad de 97%, con un 76% con altos títulos de anticuerpos (≥ 250 mIU/mL). El título medio de anticuerpos fue mayor con tres dosis, comparado con dos dosis de vacuna (602 vs. 287 mUI / ml; p< 0,0001). Eventos adversos asociados a la vacunación: La vacunación contra el VHA en niños infectados o expuestos al VIH produjo eventos adversos leves y en su mayoría autolimitados. La carga viral media de VIH no varió en los niños con VIH vacunados. Duración de la protección después de la inmunización: Se evaluó la presencia de anticuerpos contra el VHA habiendo transcurrido 18 meses después de la aplicación de la segunda dosis de la vacuna. De 120 participantes, 108 (90%) tenían títulos de anticuerpos protectores persistentes, mientras que 12 (10%) no los tenían. Entre quienes no los tenían, dos participantes nunca presentaron respuesta protectora, nueve tuvieron títulos de anticuerpos de ≥ 20 a ≤ 250 mUI/mL tras la segunda dosis, y uno tuvo títulos de anticuerpos de 329 mUI/mL tras la segunda dosis. Los sujetos con bajas respuestas de anticuerpos después de dos dosis de la vacuna contra el VHA tuvieron menor probabilidad de mantener seropositividad 18 meses después que aquellos con altas respuestas de anticuerpos (p= 0.0003). Recomendaciones sobre la vacunación contra VHA en niños con VIH: El NIH de Estados Unidos, y el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia recomiendan dos dosis de vacunas contra VHA en niños con VIH a los 12 y 18 meses. El Ministerio de Salud Pública de Ecuador recomienda solo una dosis a los 12 meses. La Organización Mundial de la Salud recomienda la inmunización contra VHA con un esquema de dos dosis en grupos de riesgo de contraer hepatitis A e inmunodeprimidos. CONCLUSIONES: En los diferentes estudios, la seroprevalencia inicial de anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (VHA) fue muy baja, con una mediana de 12.2%, lo cual indica una gran proporción de niños infectados o expuestos a VIH susceptibles a infección por VHA. La aplicación de una primera dosis de vacuna contra VHA produjo una mediana de seroconversión de 76.7%, mientras que una segunda dosis alcanzó una mediana de seroconversión del 98%. El estado inicial de linfocitos T CD4+ fue un importante predictor de la concentración de anticuerpos contra el VHA tras la inmunización. Un mayor recuento o porcentaje inicial de CD4 se asoció con mayor seroconversión, títulos de anticuerpos más altos y mayor probabilidad de mantener seropositividad 18 meses después de la segunda dosis. Resultados de un único estudio muestran que 18 meses después de la aplicación de la segunda dosis de la vacuna contra VHA, un 8.3% de niños dejaron de tener anticuerpos protectores contra el VHA. Resultados de un único estudio muestran que la aplicación de una tercera dosis de vacuna contra VHA 18 meses después de la segunda dosis no alteró el porcentaje personas con seroconversión, pero produjo mayores concentraciones de anticuerpos que quienes solo recibieron dos dosis. La vacunación contra el VHA en niños infectados o expuestos al VIH produjo eventos adversos leves y en su mayoría autolimitados. La carga viral media de VIH no varió en los niños con VIH vacunados. El NIH de Estados Unidos y el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia recomiendan dos dosis de vacunas contra VHA en niños con VIH a los 12 y 18 meses. El Ministerio de Salud Pública de Ecuador recomienda solo una dosis a los 12 meses. La Organización Mundial de la Salud recomienda la inmunización contra VHA con un esquema de dos dosis en grupos de riesgo de contraer hepatitis A e inmunodeprimidos.