EFEITOS DO RESVERATROL EM INDICADORES DE AUTISMO EM MURINOS: REVISÃO SISTEMÁTICA COM META-ANÁLISE

EFEITOS DO RESVERATROL EM INDICADORES DE AUTISMO EM MODELO PRÉ- CLÍNICO: REVISÃO SISTEMÁTICA COM META-ANÁLISE O transtorno do espectro do autismo (TEA), transtorno do neurodesenvolvimento, é caracterizado por déficits comportamentais e sociais em humanos. TEA induzido por ácidos propiônico e valpróico em modelo animal, murinos, reproduzem transtornos semelhantes ao TEA em humanos. Efeitos benéficos do fenólico resveratrol (RSV) têm sido evidenciados em ratos com TEA induzido. A partir dos dados disponíveis com murinos, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar os resultados dos efeitos do resveratrol sobre parâmetros comportamentais semelhantes ao TEA em murinos. Uma revisão sistemática da literatura foi realizada utilizando bases de dados (PubMed, ScienceDirect, Web of Science e Scielo) e quatro ensaios controlados em murinos foram incluídos. Os estudos foram revisados aos pares utilizando itens de relatórios preferenciais para revisões sistemáticas, diretrizes de meta-análises e qualidade metodológica. Após a extração de dados, os resultados foram agregados usando abordagens de efeito aleatório e expressos para quantificar a relação entre a administração de RSV e sociabilidade, preferência social pela novidade, autolimpeza/ auto-cuidado e interação social recíproca para comparar os tratamentos e controle. Os resultados da meta-análise revelaram que a administração de RSV proporcionou diferença estatisticamente (P<0,00001) sobre os parâmetros analisados quando comparado com controle. Os resultados deste estudo demonstram que a administração de resveratrol melhorou parâmetros validados, sociabilidade, preferência social pela novidade, auto-limpeza/auto-cuidado e interação social recíproca, como indicadores de TEA induzida em murinos, como modelo pré-clínico.

EFFECTS OF RESVERATROL ON AUTISM INDICATORS IN MURINES: SYSTEMATIC REVIEW WITH META-ANALYSIS Autism spectrum disorder (ASD), a neurodevelopmental disorder, is characterized by behavioral and social deficits in humans. ASD induced by propionic and valproic acids in a murine animal model reproduces ASD-like disorders in humans. Beneficial effects of phenolic resveratrol (RSV) have been shown in rats with induced ASD. From the available data with mice, we performed a systematic review and meta-analysis to assess the results of the effects of resveratrol on behavioral parameters similar to asd in mice. A systematic literature review was performed using databases (PubMed, ScienceDirect, Web of Science and Scielo) and four controlled trials in mice were included. Studies were peerreviewed using preferred reporting items for systematic reviews, meta-analysis guidelines, and methodological quality. After data extraction, results were aggregated using random effect approaches and expressed to quantify the relationship between RSV administration and sociability, social preference for novelty, self-cleaning/self-care, and reciprocal social interaction to compare treatments and control. The results of the meta-analysis revealed that the administration of RSV provided a statistically significant difference (P<0.00001) on the analyzed parameters when compared to the control. The results of this study demonstrate that resveratrol administration improved validated parameters, sociability, social preference for novelty, self-cleaning/self-care and reciprocal social interaction, as indicators of induced ASD in mice, as a preclinical model.

utilizando modelagem neuronal""Correlação entre Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e Distúrbio Muscular de Duchenne (DMD):estudo de casos

O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) compreende um quadro complexo do neurodesenvolvimento acompanhado por prejuízos na interação social e na comunicação, com padrões restritos e estereotipados de comportamento, interesses ou atividades.A prevalência mundial é de cerca de 1-2%.A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma doença recessiva causada por uma mutação no gene da distrofina, responsável pela síntese da proteína que leva o mesmo nome e que fica localizado na região p21 do cromossomo X. Ao nascimento os pacientes portadores da DMD são aparentemente normais, com os primeiros sintomas aparecendo geralmente entre os 3 e 5 anos de idade, quando se observa fraqueza muscular e degeneração progressiva da musculatura esquelética. Há também relatos de que um terço dos pacientes apresenta algum déficit cognitivo. A prevalência é de 1em cada 3300 meninos, e por isso é considerada uma das doenças genéticas pediátricas de maior ocorrência.Nosso grupo tem modelado o TEA e a DMD in vitro, através da produção de células pluripotentes induzidas de pacientes diagnosticados com essas patologias, e a posterior diferenciação destas células em células do SNC. Assim como nos autistas, identificamos que os neurônios dos pacientes com DMD apresentavam conexões neurais alteradas. Além disso, existe na literatura descrição de que 3,1% dos pacientes com DMD também apresentam sinais clínicos de autismo. Neste trabalho buscamos investigar o perfil celular de pacientes comprometidos com as duas patologias, autismo e DMD. Para tanto, produzimos iPSC de meninos de uma mesma família, para modelar os fenótipos de células do SNC, comparando com um grupo neurotípico (controle). Foi possível observar que a reprogramação para produção das iPSC a partir da coleta de células-tronco de dente decíduo foi eficiente, vantajosa e pouco estressante aos pacientes, permitindo a diferenciação em NPC e neurônio. Não foi possível verificar diferenças morfológicas entre os portadores de TEA e DMD e os controles, entretanto, temos agora disponível materiais que nos permitirão realizar outras análises para verificar essas possíveis variações. Além disso, tivemos acesso a análises genéticas prévias realizadas pela família onde se observaram alterações em genes como SETD2 E AUTS2, porém não foi possível relacionar tais mutações genéticas ao quadro do TEA apresentado pelos trigêmeos, mas através do DNA coletado da família e essas análises genéticas prévias, poderemos realizar mais estudos acerca dessas mutações.

Autism Spectrum Disorder (ASD) comprises a complex neurodevelopmental disorder, with impairment in social interaction and communication, with restricted and stereotyped patterns of behavior, interests, or activities. The worldwide prevalence is about 1-2%. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a recessive disease caused by a mutation in the dystrophin gene located in the Xp21, responsible for the synthesis of the protein that bears the same name. The prevalence of DMD is 1: 3300 boys, which is why it is considered one of the most common pediatric genetic diseases. At birth, patients with DMD are apparently healthy, with the first symptoms generally appearing between 3 and 5 years of age, when muscle weakness and progressive skeletal muscle degeneration are observed. There are also reports that one-third of patients have some cognitive impairment. Besides, there is a description in the literature that 3.1% of DMD patients also have clinical signs of autism. Our group has modeled TEA and DMD in vitro, through the production of induced pluripotent stem cells (iPSC) from patients diagnosed with these pathologies, and the subsequent differentiation of these cells into CNS cells. As with ASD, we found that the neurons of patients with DMD had altered neural connections. In this work, we seek to investigate the cell profile of patients compromised with both pathologies, ASD, and DMD, concomitantly. For this purpose, we produced iPSC from a family of triplet boys from stem cells from deciduous teeth, which were later efficiently differentiated into NPC and neuron. It was not possible to verify morphological differences in the cells of patients with ASD and DMD and the controls with the preliminary experiments presented in this thesis. However, the production of these cells allows other analyses to be carried out to verify these possible variations. Also, we had access to previous genetic analyzes carried out by the family, where changes in genes such as SETD2 and AUTS2, reported as related to ASD, were observed. However, using just these data, it was not possible to correlate these mutations with the ASD in the triplet. Still, through the collected DNA of the family and these previous genetic analyzes, we will be able to carry out more studies.

Avaliação de componentes de risco para o Transtorno do Espectro do Autismo em participantes do Projeto a Fada do Dente

Os Transtornos do Espectro do Autismo (TEA) são quadros complexos do neurodesenvolvimento, cujos sintomas incluem déficits na interação e comunicação social associados a comportamentos restritos e repetitivos. Sabe-se que as causas do TEA são multifatoriais, envolvendo genética e ambiente. Neste trabalho, nosso objetivo foi levantar dados sobre fatores de herança genética e ambientais em indivíduos brasileiros com TEA, a partir de uma anamnese on-line que captou dados de famílias de todo o território nacional. A ocorrência de fatores de herança genética foi testada com base no histórico familiar. Já para os fatores ambientais, foram consideradas exposição a fatores de risco durante a gestação. O grupo investigado contou com 2141 pessoas com TEA e 408 indivíduos para o grupo controle. Os respondentes foram captados em palestras dadas em todo o território nacional, e pelas redes sociais do Projeto a Fada do Dente. Nossas análises revelaram que é possível separar componentes de vulnerabilidade genética e exposição ambiental na população estudada, entretanto, não é possível separar grupos de pacientes que correspondam a um ou a outro componente, mas sim um continuum com diferentes composições dos componentes genéticos e ambientais. Além disso, alguns fatores ambientais considerados como de associação para o TEA, como parto cesárea, fumo e idade dos pais não se mostraram relevantes nesta população estudada.

Autism spectrum disorders (ASD) are complex neurodevelopmental disorders that include deficits in interaction and social communication associated with restricted and repetitive behaviors. It is known that the causes of ASD are multifactorial, involving genetics and the environment. Our objective here was to collect data on genetic inheritance and environmental factors in Brazilian individuals with ASD, based on an online anamnesis designed to capture data from families across the country. The occurrence of genetic inheritance was tested based on family history. As for environmental factors, we have considered exposure to risk factors during pregnancy. There were 2141 people with ASD in the investigated group, and 408 individuals in the control group. Respondents were captured in lectures given throughout Brazil, and by the social networks of Projeto a Fada do Dente. Our analyzes revealed that it is possible to separate components of genetic vulnerability and environmental exposure in the population studied. However, it is not possible to separate groups of patients that correspond to only one or the other component, but rather a continuum with different compositions of the genetic and environmental components. In addition, some environmental factors considered to be associated with ASD, such as cesarean delivery, smoking during gestation and parents' age were not relevant in this population studied.

Dos modelos animais à investigação do transtorno do espectro autista: correlação com a fonte materna? / Animal models for research into autism spectrum disorders: maternal source link?

Transtorno do Espectro Autista (TEA) representa um conjunto de perfis amplamente variado cujas etiologias permanecem relativamente obscuras com destaque aos déficits nas interações sociais, comunicação e atribuição comportamental restrita e de repertório Diante da necessidade em oferecer suporte à comunidade que lida diretamente com TEA, pesquisadores e experimentalistas têm demonstrado promissores exploratórios para desvendar alguns dos mecanismos neurais e fisiopatológicos ainda não estabelecidos. Dentro dessa janela do neurodesenvolvimento infantil, destacam-se os estudos em modelos animais, normalmente indispensáveis para avanços na área médica. Nesta breve revisão crítica, abordaremos dois modelos animais sendo: (I) A infusão de IgG (imunoglobulina) em primatas e (II) a inoculação com endotoxina (LPS) em roedores, ambos durante o período gestacional. Os resultados nos dois estudos têm como destaque o surpreendente comportamento TEA-símile observado na prole. Modelos de experimentação como estes enfatizam a necessidade de uma busca científica continuada, para oferecer o suporte terapêutico e assistencial multidisciplinar.

Autism Spectrum Disorder (ASD) comprises a set of widely varied behavioral profiles, from which the etiological backgrounds leading to cognitive disarrangements have relatively remained obscure. The defining deficits in these developmental conditions depend on shortcomings in social interaction and communication represented by restricted linguistic and emotional repertoires. In the need to help and support families and educators who are directly involved with ASD, researchers and experimentalists have been trying to investigate the pathophysiological likelihood in susceptible neural pathways during critical periods in early child development such as pregnancy. Within this neurodevelopmental window, there have been essential studies using animal models for medical advances in the ASD field. In this brief critical review, we highlight two important animal models: (I) pregnant primates exposed to human immunoglobulin from women who had ASD children and (II) pregnant rodents, which received endotoxin injections. Both studies have looked at the offspring behavior later on and their revealing although independent results showed remarkable manifested ASD behavior. Therefore, these findings imply an inflammatory basis for autism or in some ASD-diagnosed individuals very early in the central neural system development. In addition, such studies emphasize the direct importance of animal models and experimental behavioral testing for recognizing and understanding these neurodevelopmental human conditions that may aid further improvement in medical support and multidisciplinary care in this intricate social scenario.

Dos modelos animais à investigação do transtorno do espectro autista: correlação com a fonte materna? / Animal models for research into autism spectrum disorders: maternal source link?

Transtorno do Espectro Autista (TEA) representa um conjunto de perfis amplamente variado cujas etiologias permanecem relativamente obscuras com destaque aos déficits nas interações sociais, comunicação e atribuição comportamental restrita e de repertório Diante da necessidade em oferecer suporte à comunidade que lida diretamente com TEA, pesquisadores e experimentalistas têm demonstrado promissores exploratórios para desvendar alguns dos mecanismos neurais e fisiopatológicos ainda não estabelecidos. Dentro dessa janela do neurodesenvolvimento infantil, destacam-se os estudos em modelos animais, normalmente indispensáveis para avanços na área médica. Nesta breve revisão crítica, abordaremos dois modelos animais sendo: (I) A infusão de IgG (imunoglobulina) em primatas e (II) a inoculação com endotoxina (LPS) em roedores, ambos durante o período gestacional. Os resultados nos dois estudos têm como destaque o surpreendente comportamento TEA-símile observado na prole. Modelos de experimentação como estes enfatizam a necessidade de uma busca científica continuada, para oferecer o suporte terapêutico e assistencial multidisciplinar. (AU)

Autism Spectrum Disorder (ASD) comprises a set of widely varied behavioral profiles, from which the etiological backgrounds leading to cognitive disarrangements have relatively remained obscure. The defining deficits in these developmental conditions depend on shortcomings in social interaction and communication represented by restricted linguistic and emotional repertoires. In the need to help and support families and educators who are directly involved with ASD, researchers and experimentalists have been trying to investigate the pathophysiological likelihood in susceptible neural pathways during critical periods in early child development such as pregnancy. Within this neurodevelopmental window, there have been essential studies using animal models for medical advances in the ASD field. In this brief critical review, we highlight two important animal models: (I) pregnant primates exposed to human immunoglobulin from women who had ASD children and (II) pregnant rodents, which received endotoxin injections. Both studies have looked at the offspring behavior later on and their revealing although independent results showed remarkable manifested ASD behavior. Therefore, these findings imply an inflammatory basis for autism or in some ASD-diagnosed individuals very early in the central neural system development. In addition, such studies emphasize the direct importance of animal models and experimental behavioral testing for recognizing and understanding these neurodevelopmental human conditions that may aid further improvement in medical support and multidisciplinary care in this intricate social scenario. (AU)

Lipopolissacarídeo no início do período pré-natal como modelo experimental de autismo e prejuízos dopaminérgicos estriatais / Early prenatal lipopolysaccharide as a rat model of autism and striatal dopaminergic impairments

O transtorno do espectro autista atinge uma em cada 150 crianças. Sua etiologia ainda é desconhecida, apesar de fortes evidências de fatores genéticos e recentes achados de interferências ambientais, particularmente a ativação imune materna durante a gestação. Em nossos estudos prévios expusemos ratas Wistar no início da gestação ao lipopolissacarídeo (LPS), que mimetiza uma infecção bacteriana (100 µg/kg, intraperitoneal [i.p.], no dia gestacional [GD] 9,5) e observamos prejuízos no comportamento de brincar da prole masculina. Sabendo que esse teste é classicamente usado para avaliação de modelos animais de autismo e da ligação do autismo com fatores ambientais, propusemos que nosso modelo seria um modelo animal de autismo. Para avaliar essa possibilidade, foi objetivo do presente trabalho estudar se nosso modelo de LPS pré-natal (100 µg/kg, i.p., no GD 9,5) causaria os outros sintomas típicos de autistas: anormalidades na comunicação (avaliado pelo teste da vocalização ultrassônica), comportamentos repetitivos e inflexibilidade cognitiva (teste de alternação espontânea no labirinto em T), ausência de demonstração de medo em situações potencialmente perigosas (estímulo olfativo aversivo do odor de gato) e hiperatividade (atividade geral em campo aberto).

One child in about 150 children has autism spectrum disorder. Despite strong evidence of genetic factors and recent findings of environmental interferences, particularly maternal immune activation during pregnancy, autism etiology is still unknown. In our previous study, we exposed Wistar rats in the beginning of the gestation to lipopolysaccharide (LPS, 100 µg/kg, intraperitoneally [i.p.], on gestational day [GD] 9.5), which mimics a bacterial infection and observed impairments in the play behavior of male offspring. Knowing that play behavior is classically used to evaluate autism animal models and the link between autism and environmental factors, we proposed that our model would be an autism animal model. To evaluate this possibility, the aim of this study was to know whether our prenatal LPS model (100 µg/kg, i.p., on GD 9.5) causes other autism typical symptoms: communication abnormalities (evaluated by the ultrasonic vocalization test), repetitive behavior and cognitive inflexibility (T-maze spontaneous alternation test), absence of fear demonstration in potentially dangerous situations (aversive exposure to cat odor test) and hyperactivity (open field general activity). Because some autistic patients presents high levels of proinflammatory cytokines and cortisol as well as neuroinflammation, we quantified IL-1β, TNF-α and corticosterone serum levels, and studied astrocytes and microglia of striatum and olfactory bulb.

Lipopolissacarídeo no início do período pré-natal como modelo experimental de autismo e prejuízos dopaminérgicos estriatais / Early prenatal lipopolysaccharide as a rat model of autism and striatal dopaminergic impairments

O transtorno do espectro autista atinge uma em cada 150 crianças. Sua etiologia ainda é desconhecida, apesar de fortes evidências de fatores genéticos e recentes achados de interferências ambientais, particularmente a ativação imune materna durante a gestação. Em nossos estudos prévios expusemos ratas Wistar no início da gestação ao lipopolissacarídeo (LPS), que mimetiza uma infecção bacteriana (100 µg/kg, intraperitoneal [i.p.], no dia gestacional [GD] 9,5) e observamos prejuízos no comportamento de brincar da prole masculina. Sabendo que esse teste é classicamente usado para avaliação de modelos animais de autismo e da ligação do autismo com fatores ambientais, propusemos que nosso modelo seria um modelo animal de autismo. Para avaliar essa possibilidade, foi objetivo do presente trabalho estudar se nosso modelo de LPS pré-natal (100 µg/kg, i.p., no GD 9,5) causaria os outros sintomas típicos de autistas: anormalidades na comunicação (avaliado pelo teste da vocalização ultrassônica), comportamentos repetitivos e inflexibilidade cognitiva (teste de alternação espontânea no labirinto em T), ausência de demonstração de medo em situações potencialmente perigosas (estímulo olfativo aversivo do odor de gato) e hiperatividade (atividade geral em campo aberto). (AU)

One child in about 150 children has autism spectrum disorder. Despite strong evidence of genetic factors and recent findings of environmental interferences, particularly maternal immune activation during pregnancy, autism etiology is still unknown. In our previous study, we exposed Wistar rats in the beginning of the gestation to lipopolysaccharide (LPS, 100 µg/kg, intraperitoneally [i.p.], on gestational day [GD] 9.5), which mimics a bacterial infection and observed impairments in the play behavior of male offspring. Knowing that play behavior is classically used to evaluate autism animal models and the link between autism and environmental factors, we proposed that our model would be an autism animal model. To evaluate this possibility, the aim of this study was to know whether our prenatal LPS model (100 µg/kg, i.p., on GD 9.5) causes other autism typical symptoms: communication abnormalities (evaluated by the ultrasonic vocalization test), repetitive behavior and cognitive inflexibility (T-maze spontaneous alternation test), absence of fear demonstration in potentially dangerous situations (aversive exposure to cat odor test) and hyperactivity (open field general activity). Because some autistic patients presents high levels of proinflammatory cytokines and cortisol as well as neuroinflammation, we quantified IL-1β, TNF-α and corticosterone serum levels, and studied astrocytes and microglia of striatum and olfactory bulb. (AU)