Tamizaje clínico y análisis de mutaciones en el gen FMR1 en 99 varones con características clínicas del síndrome de X-frágil / Clinical screening and FMR1 gene mutation analysis in male patients with Fragile X syndrome

Introducción: El síndrome de X frágil (SXF) es una causa frecuente de retraso mental (RM), se presenta en 1 de 4 000 hombres y en 1 de 8 000 mujeres. A nivel molecular existen principalmente tres tipos de alteraciones: premutación, mutación completa y mosaicos, todas las cuales corresponden a amplificación del trinucleótido CGG localizado en el primer exón del gen FMR1: las premutaciones presentan entre 52 y 200 repetidos; las mutaciones completas, sobre 200 CGG, presentan hipermetilación de la región promotora del gen FMR1 e inhibición de la expresión de la proteína FMRP, causante del RM y dismorfias características de este síndrome. Los mosaicos presentan mutación completa y premutación o metilación parcial del gen FMR1. Los pacientes con SXF son diagnosticados clínicamente según un protocolo de tamizaje que considera 15 características clínicas que entrega un puntaje máximo de 30 puntos en individuos afectados. Objetivo: Definir criterios clínicos específicos para población chilena que ayuden a identificar a los individuos que deban ser sometidos a estudios moleculares confirmatorios de SXF. Pacientes y Método: Se consideraron 99 pacientes varones referidos al INTA por presentar retraso mental y características clínicas sugerentes del SXF; a todos se les realizó evaluación clínica utilizando el protocolo descrito por Buttler y estudio molecular con análisis directo del gen FMR1 por Southern blot. Resultados: 23 de los 99 pacientes estudiados presentaron una mutación en FMR1 y puntaje clínico entre 16 y 27 puntos; los 76 casos restantes con puntajes clínicos entre 10 y 26 puntos, no presentaron mutación en el gen FMR1. Se evaluaron las características clínicas en ambos grupos y se observó que 4 de ellas se asocian significativamente a la mutación, siendo tres de ellas independientes de la edad de los pacientes. Conclusiones: Con estos resultados y a fin de optimizar el estudio molecular directo del gen FMR1, proponemos que el criterio de selección de pacientes sea a través del examen clínico y que todo individuo con puntaje ³ 15 puntos debe ser sometido al estudio molecular.

[Clinical, genetic and molecular features in 45 patients with Prader-Willi syndrome]. / Caracterización clínico-genético-molecular de 45 pacientes chilenos con Síndrome de Prader Willi.

BACKGROUND: Prader-Willi syndrome (PWS) is a neurogenetic disease characterized by neonatal hypotonia, retarded mental and motor development, hypogonadism, hyperphagia, morbid obesity and dysmorphic facial features. It has an incidence of 1:12.000-15.000 newborns and is caused by abnormalities in genes located in 15q11q13. PWS is one of the most frequent genetic disorders and microdeletion syndromes. It is also the most common cause of obesity from genetic origin and it was the first disease in which imprinting and uniparental disomy were recognized as cause of genetic disorders. Seventy to seventy five percent of PWS cases are due to 15q11q13 deletions, 20-25% to uniparental disomy and 1% to mutations in the imprinting center. AIM: To analyze the clinical, genetic and molecular features of patients with PWS, seen at one institution. PATIENTS AND METHODS: Retrospective review of 45 patients (27 males) with PWS seen at the Genetics Outpatient Clinic at INTA. RESULTS: Twenty three (51.1%) patients had a deletion, 13 (28.9%) patients did not have a deletion. In nine patients, fluorescence in situ hybridization (FISH) study was not performed, therefore the presence of deletion was unknown. The clinical score was 8 points for patients younger than 3 years (n=11) and 11.5 points for patients older than 3 years (n=34); for patients aged 12 months or less, the clinical score was 7 points. Mean clinical score was 11 points for patients with deletion and 10 points for patients without deletion. CONCLUSIONS: Most patients with PWS have a deletion; the phenotype depends on age and the clinical score is useful for Chilean patients with PWS.

Caracterización clínico-genético-molecular de 45 pacientes chilenos con Síndrome de Prader Willi / Clinical, genetic and molecular features in 45 patients with Prader-Willi Syndrome

Background: Prader-Willi syndrome (PWS) is a neurogenetic disease characterized by neonatal hypotonia, retarded mental and motor development, hypogonadism, hyperphagia, morbid obesity and dysmorphic facial features. It has an incidence of 1:12.000-15.000 newborns and is caused by abnormalities in genes located in 15q11q13. PWS is one of the most frequent genetic disorders and microdeletion syndromes. It is also the most common cause of obesity from genetic origin and it was the first disease in which imprinting and uniparental disomy were recognized as cause of genetic disorders. Seventy to seventy five percent of PWS cases are due to 15q11q13 deletions, 20-25percent to uniparental disomy and 1percent to mutations in the imprinting center. Aim: To analyze the clinical, genetic and molecular features of patients with PWS, seen at one institution. Patients and methods: Retrospective review of 45 patients (27 males) with PWS seen at the Genetics Outpatient Clinic at INTA. Results: Twenty three (51.1percent) patients had a delection, 13 (28.9percent) patients did not have a deletion. In nine patients, fluorescence in situ hybridization (FISH) study was not performed, therefore the presence of deletion was unknown. The clinical score was 8 points for patients younger than 3 years (n=11) and 11.5 points for patients older than 3 years (n=34); for patients aged 12 months or less, the clinical score was 7 points. Mean clinical score was 11 points for patients with deletion and 10 points for patients without deletion. Conclusions: Most patients with PWS have a deletion; the phenotype depends on age and the clinical score is useful for Chilean patients with PWS .

Frecuencia del polimorfismo C677T de la 5, 10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en mujeres chilenas madres de afectados con espina bífida y en controles normales / Frequency of C677T polymorphism of 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in Chilean mothers of spina bifida cases and controls

Background: Several population studies have shown that patients with neural tube defects (NTD), have a higher frequency of a genetic mutation related with thermolability of the enzyme 5,10-metylentetrahydrofolate reductase (MTHFR). There are regional and ethnic variations in the genotypic or allelic frequency of this mutation and its possible relationship with NTD and others congenital anomalies. Aim: To estimate the frequency of the C677T polymorphism of MTHFR in control women and mothers of spina bifida cases. Patients and Methods: We analyzed 58 blood samples from mothers who had a child diagnosed with spina bifida. A group of 184 healthy mothers matched by age and with no NTD offspring served as controls. We determined the C677T polymorphism on the MTHFR gene by means of PCR and the analysis of the digestion pattern of HinfI restriction enzyme. Results: The genotypic frequencies showed concordance with Hardy-Weinberg equilibrium, in controls (p=0.35), and in mothers of the cases (p=0.95). The odds ratio to the TT genotype compared with the CC genotype (reference category) was estimated as 1.54 (IC 95%: 0,66-3,61), while the odds ratio for the TC genotype compared with CC genotype was 1.06 (IC 95%: 0,48-2,33). Conclusion: No differences in the C677T polymorphism of the MTHFR were observed between mothers who had a child diagnosed with spina bifida and control mothers (Rev Méd Chile 2003; 131: 1399-404).

Impacto de las afecciones genéticas en lactantes desnutridos secundarios / Impact of genetic disorders among infants with secondary undernutrition

El control de las tasas de desnutrición primaria en Chile ha permitido la detección de un número creciente de lactantes con desnutrición secundaria, como lo confirma esta investigación realizada entre los 1.542 lactantes ingresados a un centro de recuperación y estudio de desnutridos secundarios, en el período comprendido entre enero de 1985 y diciembre de 1990. Cada uno de los pacientes fue asignado, de acuerdo con el diagnóstico de ingreso, a una de las categorías de la clasificación de Hall, según la cual las afecciones genéticas y las malformaciones congénitas eran responsables de 40,1% de los ingresos (afecciones ciertamente genéticas 12,9%, enfermedades poligénicas-multifactoriales 15,8%, anomalías del desarrollo 9,1%, causadas por teratógenos 2,3%). El hallazgo de un número considerable de anomalías cromosómicas (n:54), en mayor proporción que en la población general, sugiere la conveniencia de realizar estudios citogenéticos en los pacientes con desnutrición secundaria y dismorfias o retardo psicomotor

Sexo ambiguo con constitución cromosónica 45,X/45,X,t(Y;14) / Ambiguos genitalia and 45,X/45,x,t,(Y;14) chromosomal constitution

Se presenta un paciente evaluado en el PRN por presentar sexo ambiguo cuyo estudio hormonal fue normal pero la evaluación citogenética demostró la existencia de una translocación (Y;14) en mosaico: 45,X / 45,X, t (Y;14), posible de explicar por una translocación de media cromátide. Durante una hernioplastía se demostró la existencia de derivados mullerianos y dos gónadas de impresión equívoca que, histológicamente, correspondieron a testículo embrionario y a gónada veteada. Con el diagnóstico de disgenesia gonadal mixta del testículo fue ulteriormente extirpado. Se enfatiza la importancia de los estudios citogenéticos, hormonales e histopatológicos en la evaluación diagnóstica de pacientes con sexo ambiguo

Gemelas con autismo y retardo mental asociado a translocación cromosónica balanceada (7;20) / Autism and mental retardation associated with (7;20) balanced chromosomal translocation in a pair of female twins

Se presentam 2 gemelas con RM y autismo, cuyo estudio cromosómico demostró una translocación (7;20), aparentemente balanceada. Se discute la asociación entre RM, autismo y alteraciones cromosómicas

Trisomía 22 / Trisomy 22

En los últimos años se han delineado tres entidades que involucran trisomía del cromosoma 22 y que comparten ciertas manifestaciones clínicas: el síndrome de ojo de gato, la trisomía parcial y la trisomía total 22, cuya existencia en recién nacidos aún está en controversia. Se describe un caso de trisomía 22 total, por translocación (15;22) "de novo", que falleció en el período de recién nacido con malformaciones pulmonares no descritas, y dos pacientes con una trisomía 22 parcial, (47, XX y XY, + der(22), t(11;22) (q25;q13) mat) debida a una segregación 3:1 en sus madres, quienes son portadoras de una translocación balanceada (11;22). Se discuten los hallazgos clínicos y citogenéticos de los probandos y sus familiares, así como los riesgos de recurrencia de estas trisomías

Sindrome del X fragil: discusion del primer caso confirmado citogeneticamente en Chile. / Fragile X syndrome: report of the 1st case confirmed cytogenetically in Chile

Se describe un escolar de 10 11/12 anos referido para evaluacion genetica por presentar RM de causa desconocida, problemas conductuales, asimetria testicular y otras caracteristicas fenotipicas sugerentes de una afeccion genetica. Las caracteristicas clinicas hicieron sospechar un sindrome del X fragil. Este diagnostico fue confirmado a traves del estudio cromosomico en medio deficiente en acido folico (TC 199 + 2%FCS). El estudio posterior con una nueva tecnica que facilita la expresion del sitio fragil (TC 199 + 5% FCS + FUdR 0.05 microgramoM) aumento su frecuencia de 2.46% a 7%. Se discuten algunos aspectos clinicos, psicologicos y citogeneticos de este sindrome

Diagnostico diferencial de sindromes de hipoplasia medular asociada a malformacion de extremidades. / Differential diagnosis of syndrome of bone marrow hypoplasia associated with malformation of extremities

Se describen 2 hermanos con pancitopenia de Fanconi (A.F.) tipica; un recien nacido con el sindrome de trombocitopenia con ausencia de radios (T.A.R.), que murio a las pocas horas de nacer, y una nina con radios y pulgares ausentes y trombocitopenia transitoria en el periodo de recien nacido El hallazgo en esta ultima paciente de gaps y fracturas en el 10% de las mitosis analizadas, estableceria el diagnostico extraordinariamente precoz de A.F. Se revisan los conocimientos actuales y el diagnostico diferencial de los 3 sindromes de hipoplasia medular asociada a malformaciones de las extremidades como son las A.F., T.A.R. y S. de Aase. Aunque estas enfermedades son poco frecuentes, se enfatiza la importancia del diagnostico diferencial de estos sindromes