RESUMO
The design, synthesis, SAR, and biological profile of a substituted 4-morpholine sulfonamide series of γ-secretase inhibitors (GSIs) were described. In several cases, the resulting series of GSIs reduced CYP liabilities and improved γ-secretase inhibition activity compared to our previous research series. Selected compounds demonstrated significant reduction of amyloid-ß (Aß) after acute oral dosing in a transgenic animal model of Alzheimer's disease (AD).
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Morfolinas/química , Morfolinas/farmacologia , Sulfonamidas/química , Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Animais , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Feminino , Masculino , Camundongos , Morfolinas/uso terapêutico , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Development of cis-2,4,6-trisubstituted piperidine N-arylsulfonamides as gamma-secretase inhibitors for the potential treatment of Alzheimer's disease (AD) is reported.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Citocromo P-450 CYP3A/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Piperidinas/química , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/químicaRESUMO
Attachment of the cyclopropylcarbamate group to the piperidine core of gamma-secretase inhibitors leads to a dramatic increase of their in vitro potency. Strategies for subsequent improvement of the in vivo pharmacokinetic profile of the series are discussed. Resulting compounds significantly reduce Abeta levels in TgCRND8 mice after a single PO dosing at 30 mpk.
Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Peptídeos beta-Amiloides/antagonistas & inibidores , Peptídeos beta-Amiloides/biossíntese , Precursor de Proteína beta-Amiloide/metabolismo , Animais , Área Sob a Curva , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Indicadores e Reagentes , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel piperidine series of gamma-secretase inhibitors, potentially useful for the treatment of Alzheimer's disease, is disclosed. SAR investigation revealed the requirement for cis-stereochemistry of the substituents attached to the core, which resulted in the chair-like diaxial conformation of the piperidine ring. The series was optimized to provide inhibitors with IC(50)'s in the single-digit nanomolar range. Absolute stereochemistry of the active enantiomer was assigned.
Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Piperidinas/química , Inibidores de Proteases/química , Concentração Inibidora 50 , Piperidinas/síntese química , Inibidores de Proteases/síntese química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The development of a novel series of tetrahydroquinoline-derived gamma-secretase inhibitors for the potential treatment of Alzheimer's disease is described.