RESUMO
We report the discovery of chroman 28, a potent and selective antagonist of human, nonhuman primate, rat, and rabbit bradykinin B1 receptors (0.4-17 nM). At 90 mg/kg s.c., 28 decreased plasma extravasation in two rodent models of inflammation. A novel method to calculate entropy is introduced and ascribed approximately 30% of the gained affinity between "flexible" 4 (Ki = 132 nM) and "rigid" 28 (Ki = 0.77 nM) to decreased conformational entropy.
Assuntos
Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Antagonistas de Receptor B1 da Bradicinina , Cromanos/síntese química , Animais , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacocinética , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Células CHO , Permeabilidade Capilar/efeitos dos fármacos , Chlorocebus aethiops , Cromanos/farmacocinética , Cromanos/farmacologia , Cricetinae , Cricetulus , Cristalografia por Raios X , Entropia , Humanos , Técnicas In Vitro , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Pleurisia/tratamento farmacológico , Coelhos , Ratos , Especificidade da Espécie , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Molecular modeling has been used to assist in the development of a novel series of potent glycogen phosphorylase inhibitors based on a phenyl diacid lead, compound 1. In the absence of suitable competitive binding assays, compound 1 was predicted to bind at the AMP allosteric site based on superposition onto known inhibitors which bind at different sites in the enzyme and analyses of the surrounding protein environment associated with these distinct sites. Possible docking modes of compound 1 at the AMP allosteric site were further explored using the crystal structure of rabbit muscle glycogen phosphorylase complexed with a Bayer diacid compound W1807 (PDB entry 3AMV). Compound 1 was predicted to interact with positively charged arginines at the AMP allosteric site in the docking model. Characterization of the binding pocket by a grid-based surface calculation of the docking model revealed a large unfilled hydrophobic region near the central phenyl ring, suggesting that compounds with larger hydrophobic groups in this region would improve binding. A series of naphthyl diacid compounds were designed and synthesized to access this hydrophobic cleft, and showed significantly improved potency.
Assuntos
Desenho Assistido por Computador , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Glicogênio Fosforilase/antagonistas & inibidores , Monofosfato de Adenosina/metabolismo , Sítio Alostérico , Glicogênio Fosforilase/química , Glicogênio Fosforilase/metabolismo , Glicogênio Fosforilase Hepática/antagonistas & inibidores , Glicogênio Fosforilase Hepática/química , Glicogênio Fosforilase Hepática/metabolismo , Glicogênio Fosforilase Muscular/antagonistas & inibidores , Glicogênio Fosforilase Muscular/química , Glicogênio Fosforilase Muscular/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Chumbo/química , Chumbo/farmacologia , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Compostos Organometálicos/química , Compostos Organometálicos/farmacologia , Proteínas Recombinantes/antagonistas & inibidores , Proteínas Recombinantes/química , Proteínas Recombinantes/metabolismo , TermodinâmicaRESUMO
Modifications of the alkyl acetic acid portion and the phenyl on pyrrolidine in our lead pyrazole compound 1 afforded the isopropyl compound 9. This compound is a potent CCR5 antagonist showing good in vitro antiviral activity against HIV-1, an excellent selectivity profile, and good oral bioavailability in three animal species. During this investigation, a new method for the preparation of alpha-(pyrrolidin-1-yl)-alpha,alpha-dialkyl acetic acid from a pyrrolidine and alpha-bromo-alpha,alpha-dialkyl acetic acid using silver triflate was discovered. This allowed us to prepare compounds such as 24 and 25 for the first time. A novel Pd-mediated N-dealkylation of alpha-(pyrrolidin-1-yl)acetic acid was also uncovered.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV/síntese química , Fármacos Anti-HIV/farmacocinética , Antagonistas dos Receptores CCR5 , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacocinética , Acetatos/química , Acetatos/farmacocinética , Administração Oral , Animais , Fármacos Anti-HIV/química , Disponibilidade Biológica , Cães , Células HeLa , Humanos , Macaca mulatta , Estrutura Molecular , Monócitos/efeitos dos fármacos , Piperidinas/química , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacocinética , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of diacid analogues that binds at the AMP site not only are very potent but have approximately 10-fold selectivity in liver versus muscle glycogen phosphorylase (GP) in the in vitro assay. The synthesis, structure, and in vitro and in vivo biological evaluation of these liver selective glycogen phosphorylase inhibitors are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Glicogênio Fosforilase/antagonistas & inibidores , Naftóis/síntese química , Trifosfato de Adenosina/metabolismo , Sequência de Aminoácidos , Animais , Sítios de Ligação , Glicogênio Fosforilase/química , Cinética , Fígado/enzimologia , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Naftóis/farmacologia , Conformação Proteica , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of 4-(aminoheterocycle)piperidine derived 1,3,4 trisubstituted pyrrolidine CCR5 antagonists is reported. Compound 4a is shown to have good binding affinity (1.8 nM) and antiviral activity in PBMC's (IC(95)=50 nM). Compound 4a also has improved PK properties relative to 1.
Assuntos
Antagonistas dos Receptores CCR5 , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Animais , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Células CHO , Quimiocina CCL4 , Cricetinae , Meia-Vida , Células HeLa , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Proteínas Inflamatórias de Macrófagos/metabolismo , Piperidinas/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , RatosRESUMO
The 4-(3-phenylprop-1-yl)piperidine moiety of the 1,3,4-trisubstituted pyrrolidine CCR5 antagonist 1 was modified with electron deficient aromatics as well as replacement of the benzylic methylene with sulfones, gem-difluoromethylenes and alcohols in an effort to balance the antiviral potency with reasonable pharmacokinetics.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV/síntese química , Antagonistas dos Receptores CCR5 , Pirrolidinas/farmacocinética , Animais , Fármacos Anti-HIV/farmacocinética , Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Cães , Meia-Vida , Humanos , Leucócitos Mononucleares , Macaca mulatta , Taxa de Depuração Metabólica , Piperidinas/química , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais CultivadasRESUMO
A novel class of small molecule human granzyme B inhibitors is reported. Compound 20 has a K(i) of 7 nM against human granzyme B and blocks CTL mediated apoptosis with an IC(50) of 3 micromolar.
Assuntos
Apoptose/efeitos dos fármacos , Serina Endopeptidases/metabolismo , Inibidores de Serina Proteinase/química , Inibidores de Serina Proteinase/farmacologia , Linfócitos T Citotóxicos/efeitos dos fármacos , Linfócitos T Citotóxicos/imunologia , Citotoxicidade Imunológica/efeitos dos fármacos , Desenho de Fármacos , Granzimas , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por SubstratoRESUMO
Preparation and screening of mixture libraries based on a 2-arylindole scaffold resulted in the discovery of potent ligands for a variety of G-protein coupled receptors.