Acute hepatic porphyria: when to perform liver transplantation?

. (AU)Acute hepatic porphyrias (AHPs) are inborn errors of hemebiosynthesis and its most common and severe type is the acute intermittent porphyria (AIP). AIP is an hereditary autosomal dominant disease caused by accumulated porphobilinogen deaminase (PBG) and delta aminolevulin acid (ALA) products. The main symptoms are severe abdominal pain, neuromuscular and psychiatric disturbances, nausea, vomiting, encephalopathy, tachycardia, seizures, tremors and hypertension, that usually are manifested by acute crises. The treatment is based on clinical management and in cases which the patient's quality of life is affected liver transplantation (LT) may be an alternative choice. We report the case of a patient with AHP presenting recurrent crisis leading to chronic symptoms occurrence and poor quality of life with progressive unresponsiveness to hemin treatment. Patient was submitted to LT as curative therapy proposal, but patient still presents some clinical manifestations that may indicate the possibility of a secondary cause to explain persistence of her symptoms despite of biochemical normalization of ALA and PBG. (AU)

As porfirias hepáticas agudas (PHA) compreendem um grupo de porfirias que apresentam erros inatos na biossíntese do grupo heme, sendo a mais severa e o tipo mais comum da PHA, a porfiria aguda intermitente (PAI). A PAI é uma doença autossômica dominante causada pelo acúmulo dos produtos porfobilinogênio deaminase (PBG) e ácido delta-aminolevulínico (ALA). Os principais sintomas são dor abdominal intensa, distúrbios neuromusculares e psiquiátricos, náuseas, vômitos, encefalopatia, taquicardia, febre, tremores e hipertensão, os quais normalmente são manifestados durante as crises agudas. O tratamento é baseado no manejo clínico de todos pacientes durante a crise. Para os casos em que a qualidade de vida do paciente é afetada negativamente, a terapêutica de transplante hepático poderá ser indicada. O objetivo do relato de caso é introduzir o tratamento de uma paciente com recorrentes crises agudas de porfiria e danos em sua qualidade de vida. Uma vez que a paciente não apresentou melhora após tratamento com hematina, foi submetida ao transplante hepático visando a cura da doença. Após o transplante, a paciente ainda apresentou alguns sintomas clínicos, necessitando reformular uma segunda hipótese para explicar a persistência de tais sintomas apesar da normalização dos níveis de ALA e PBG. (AU)

Givosirana para o tratamento pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas / Givosiran for the treatment of adult patients with acute hepatic porphyria

INTRODUÇÃO: As Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) são doenças metabólicas, raras, hereditárias autossômicas, sendo os quatro tipos diferentes de PHA resultantes da deficiência de cada uma das enzimas envolvidas na biossíntese do heme, ocasionando assim, o acúmulo de precursores de porfirinas. Esse acúmulo de precursores de porfirinas se torna tóxico em altas doses, ocasionando dano aos tecidos. Essas crises agudas acometem os pacientes geralmente entre as idades de 15 e 45 anos, sendo mais comum em mulheres e com provável maior frequência durante ou após a gestação. Os dados epidemiológicos da PHA são escassos, não havendo no Brasil estimativas robustas. Contudo, o registro da Associação Brasileira de Porfiria (ABRAPO) identificou 293 pacientes com PHA entre 2007 e 2015. Atualmente não há Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado sobre a porfiria hepática aguda. As opções de tratamento atuais para pessoas com PHA visam o manejo das manifestações clínicas das crises e a interrupção de potenciais desencadeadores das crises, uma vez que atualmente há poucos medicamentos destinados ao tratamento específico das PHA. TECNOLOGIA: givosirana. PERGUNTA: Givosirana é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), um de fase I e um de fase III foram incluídos na seleção do demandante e da Secretaria Executiva da CONITEC. A givosirana ocasionou redução estatisticamente significante da taxa média anual de ataques de porfiria (com taxas de reduções em relação ao placebo de 57% e 74% nos ECR de fase I e II, repsctivamente) e dos níveis urinário de ácido aminolevulínico (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 86% p< 0,001) e porfobilinogênio (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 91% p< 0,001), quando comprado ao placebo. Alguns itens da qualidade de vida dos pacientes que utilizaram givosirana, mensurada pelo SF-12, PGIC e PPEQ, também aumentou significantemente em comparação aos pacientes que utilizaram placebo. Dessa forma, acredita-se que givosirana se mostrou mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Os ECR apresentaram baixo risco de vieses e os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov de análise de custo-efetividade (ACE) comparando os custos e benefícios da givosirana com o melhor cuidado assistencial no tratamento profilático de crises de PHA em adultos, sob a perspectiva do SUS. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas e extrapoladas do estudo ENVISION. O demandante assumiu como premissa a taxa de mortalidade da população geral por todas as causas, em todos os estados de saúde do modelo. Foi considerado ainda a redução da taxa de crises na menopausa e a desutilidades dos episódios de crise e os custos médicos diretos associados a givosirana e ao melhor cuidado assistencial. O demandante considerou o custo de aquisição da givosirana com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) ICMS 0% de R$ 167.239,27, contudo, por se tratar de um medicamento que atualmente não apresenta nenhuma desoneração fiscal, a Secretaria Executiva da Conitec considerou mais adequado a utilização do ICMS do estado de origem, Goiás, ICMS 17%, ou seja, o valor do givosirana de R$ 202.938,13. O demandante realizou duas análises, uma considerando e uma desconsiderando os custos associados à hemina. Contudo, a Secretaria Executiva da Conitec optou por apresentar apenas a análise desconsiderando esses custos, uma vez que este tratamento não está incorporado no SUS. As razões de custo-efetividade incrementais (RCEI) estimadas pelo demandante e recalculadas considerando o ICMS 17% pela Secretaria Executiva da Conitec foram de R$2.892.086/QALY e R$ 3.538.767/QALY, respectivamente. Na composição dos custos observa-se que o custo de aquisição de givosirana é o mais representativo. Os resultados da análise de sensibilidade determinística mostram que a taxa de desconto dos desfechos clínicos e a desutilidade associada às crises são as de maior influência na RCEI. O modelo do demandante assume várias premissas de estudos conduzidos fora do país, sendo uma limitação importante, uma vez que estes dados podem apresentar variabilidade relevante entre diferentes populações. Ademais, o estudo ENVISION apresenta um curto período de seguimento em relação ao horizonte temporal, dessa forma, muitas extrapolações foram realizadas, o que gera incertezas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O modelo de IO do demandante estimou os custos relacionados ao tratamento com givosirana em comparação com os melhores cuidados assistenciais. Foi adotado um horizonte temporal de 5 anos e foram considerados elegíveis os pacientes que apresentaram pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas do estudo ENVISION. O demandante considerou a prevalência e incidência europeia de 9,9 casos e 0,23 novos casos para cada um milhão de habitantes e estimou que somente 20% desses pacientes estariam diagnosticados e que 50% desses teriam apresentado pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. O cenário base atual considera a participação de mercado de givosirana é nula, já no cenário alternativo, o demandante estimou um Market share inicial de 5% no primeiro ano, com aumentos até 50% no quinto ano. O demandante considerou como o custo de givosirana, o PMVG com 0% de ICMS, que é de R$ 167.239,27, enquanto Secretaria Executiva da Conitec considerou o PMVG com ICMS 17%, de R$ 202.938,13. O demandante assumiu ainda o custo de administração da injeção subcutânea da givosirana. Dessa forma, os custos incrementais da incorporação de givosirana, acumulados em cinco, foram de 628,5 e 767,6 milhões de reais, estimados pelo demandante e pela Secretaria Executiva da CONITEC, respectivamente. Além das limitações já apontadas na ACE, uma limitação importante destacada pela Secretaria Executiva da Conitec foi a taxa de difusão no mercado que pode estar subestimada, o que poderia aumentar consideravelmente o impacto orçamentário da incorporação da givosirana no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, sugere-se que givosirana é mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Na ACE, a givosirana se mostrou mais efetiva e mais onerosa em todos os cenários, com uma razão de custo-efetividade incremental importante. Na análise de IO, a givosirana ocasionou um importante aumento dos gastos. No caso de uma potencial incorporação da givosirana para o tratamento da porfiria hepática aguda no SUS, será necessário a elaboração do PCDT de porfiria hepática aguda. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas, devido ao elevado valor da razão de custo-efetividade incremental. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 28/2021 entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021. Foram recebidas 590 contribuições, sendo 86 contribuições de cunho técnico-científico e 504 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 71,0% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: A Conitec, em sua 98ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade à não recomendação da ampliação do uso da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 634/2021. DECISÃO: Não incorporar a givosirana para o tratamento de pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Givosirana para o tratamento pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas / Givosiran for the treatment of adult patients with acute hepatic porphyrias

INTRODUÇÃO: As Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) são doenças metabólicas, raras, hereditárias autossômicas, sendo os quatro tipos diferentes de PHA resultantes da deficiência de cada uma das enzimas envolvidas na biossíntese do heme, ocasionando assim, o acúmulo de precursores de porfirinas. Esse acúmulo de precursores de porfirinas se torna tóxico em altas doses, ocasionando dano aos tecidos. Essas crises agudas acometem os pacientes geralmente entre as idades de 15 e 45 anos, sendo mais comum em mulheres e com provável maior frequência durante ou após a gestação. Os dados epidemiológicos da PHA são escassos, não havendo no Brasil estimativas robustas. Contudo, o registro da Associação Brasileira de Porfiria (ABRAPO) identificou 293 pacientes com PHA entre 2007 e 2015. Atualmente não há Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado sobre a porfiria hepática aguda. As opções de tratamento atuais para pessoas com PHA visam o manejo das manifestações clínicas das crises e a interrupção de potenciais desencadeadores das crises, uma vez que atualmente há poucos medicamentos destinados ao tratamento específico das PHA. TECNOLOGIA: givosirana. PERGUNTA: Givosirana é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), um de fase I e um de fase III foram incluídos na seleção do demandante e da Secretaria Executiva da CONITEC. A givosirana ocasionou redução estatisticamente significante da taxa média anual de ataques de porfiria (com taxas de reduções em relação ao placebo de 57% e 74% nos ECR de fase I e II, repsctivamente) e dos níveis urinário de ácido aminolevulínico (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 86% p< 0,001) e porfobilinogênio (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 91% p< 0,001), quando comprado ao placebo. Alguns itens da qualidade de vida dos pacientes que utilizaram givosirana, mensurada pelo SF-12, PGIC e PPEQ, também aumentou significantemente em comparação aos pacientes que utilizaram placebo. Dessa forma, acredita-se que givosirana se mostrou mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Os ECR apresentaram baixo risco de vieses e os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov de análise de custo-efetividade (ACE) comparando os custos e benefícios da givosirana com o melhor cuidado assistencial no tratamento profilático de crises de PHA em adultos, sob a perspectiva do SUS. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas e extrapoladas do estudo ENVISION. O demandante assumiu como premissa a taxa de mortalidade da população geral por todas as causas, em todos os estados de saúde do modelo. Foi considerado ainda a redução da taxa de crises na menopausa e a desutilidades dos episódios de crise e os custos médicos diretos associados a givosirana e ao melhor cuidado assistencial. O demandante considerou o custo de aquisição da givosirana com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) ICMS 0% de R$ 167.239,27, contudo, por se tratar de um medicamento que atualmente não apresenta nenhuma desoneração fiscal, a Secretaria Executiva da Conitec considerou mais adequado a utilização do ICMS do estado de origem, Goiás, ICMS 17%, ou seja, o valor do givosirana de R$ 202.938,13. O demandante realizou duas análises, uma considerando e uma desconsiderando os custos associados à hemina. Contudo, a Secretaria Executiva da Conitec optou por apresentar apenas a análise desconsiderando esses custos, uma vez que este tratamento não está incorporado no SUS. As razões de custo-efetividade incrementais (RCEI) estimadas pelo demandante e recalculadas considerando o ICMS 17% pela Secretaria Executiva da Conitec foram de R$2.892.086/QALY e R$ 3.538.767/QALY, respectivamente. Na composição dos custos observa-se que o custo de aquisição de givosirana é o mais representativo. Os resultados da análise de sensibilidade determinística mostram que a taxa de desconto dos desfechos clínicos e a desutilidade associada às crises são as de maior influência na RCEI. O modelo do demandante assume várias premissas de estudos conduzidos fora do país, sendo uma limitação importante, uma vez que estes dados podem apresentar variabilidade relevante entre diferentes populações. Ademais, o estudo ENVISION apresenta um curto período de seguimento em relação ao horizonte temporal, dessa forma, muitas extrapolações foram realizadas, o que gera incertezas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O modelo de IO do demandante estimou os custos relacionados ao tratamento com givosirana em comparação com os melhores cuidados assistenciais. Foi adotado um horizonte temporal de 5 anos e foram considerados elegíveis os pacientes que apresentaram pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas do estudo ENVISION. O demandante considerou a prevalência e incidência europeia de 9,9 casos e 0,23 novos casos para cada um milhão de habitantes e estimou que somente 20% desses pacientes estariam diagnosticados e que 50% desses teriam apresentado pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. O cenário base atual considera a participação de mercado de givosirana é nula, já no cenário alternativo, o demandante estimou um Market share inicial de 5% no primeiro ano, com aumentos até 50% no quinto ano. O demandante considerou como o custo de givosirana, o PMVG com 0% de ICMS, que é de R$ 167.239,27, enquanto Secretaria Executiva da Conitec considerou o PMVG com ICMS 17%, de R$ 202.938,13. O demandante assumiu ainda o custo de administração da injeção subcutânea da givosirana. Dessa forma, os custos incrementais da incorporação de givosirana, acumulados em cinco, foram de 628,5 e 767,6 milhões de reais, estimados pelo demandante e pela Secretaria Executiva da CONITEC, respectivamente. Além das limitações já apontadas na ACE, uma limitação importante destacada pela Secretaria Executiva da Conitec foi a taxa de difusão no mercado que pode estar subestimada, o que poderia aumentar consideravelmente o impacto orçamentário da incorporação da givosirana no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, sugere-se que givosirana é mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Na ACE, a givosirana se mostrou mais efetiva e mais onerosa em todos os cenários, com uma razão de custo-efetividade incremental importante. Na análise de IO, a givosirana ocasionou um importante aumento dos gastos. No caso de uma potencial incorporação da givosirana para o tratamento da porfiria hepática aguda no SUS, será necessário a elaboração do PCDT de porfiria hepática aguda. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas, devido ao elevado valor da razão de custo-efetividade incremental. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 28/2021 entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021. Foram recebidas 590 contribuições, sendo 86 contribuições de cunho técnico-científico e 504 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 71,0% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: A Conitec, em sua 98ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade à não recomendação da ampliação do uso da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 634/2021. DECISÃO: Não incorporar a givosirana para o tratamento de pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Acute hepatic porphyrias for the neurologist: current concepts and perspectives.

BACKGROUND: Acute hepatic porphyrias represent an expanding group of complex inherited metabolic disorders due to inborn errors of metabolism involving heme biosynthesis. OBJECTIVE: We aimed to review the main clinical and therapeutic aspects associated with acute hepatic porphyrias. METHODS: The authors provided a wide non-systematic review of current concepts and recently acquired knowledge about acute hepatic porphyrias. RESULTS: Acute neurovisceral attacks are the most common and life-threatening presentation of this group and are often considered the main clinical manifestation by clinicians during differential diagnosis and the start of proper diagnostic work-up for acute porphyrias. However, atypical presentations with central nervous system involvement, neuropsychiatric disturbances, and some subtypes with photosensitivity usually make the definite diagnosis difficult and late. Early therapeutic interventions are essential during emergency treatment and intercritical periods to avoid recurrent severe presentations. The availability of new disease-modifying therapeutic proposals based on small interfering RNA (siRNA)-based therapies, complementary to the classic intravenous glucose infusion and hemin-based treatments, emphasizes the importance of early diagnosis and genetic counseling of patients. CONCLUSIONS: This review article highlights the main biochemical, pathophysiological, clinical, and therapeutic aspects of acute hepatic porphyrias in clinical practice.

Clinical, biochemical, and genetic characterization of acute hepatic porphyrias in a cohort of Argentine patients.

BACKGROUND: Acute Hepatic Porphyrias (AHPs) are characterized by an acute neuroabdominal syndrome including both neuropsychiatric symptoms and neurodegenerative changes. Two main hypotheses explain the pathogenesis of nervous system dysfunction: (a) the ROS generation by autooxidation of 5-aminolevulinic acid accumulated in liver and brain; (b) liver heme deficiency and in neural tissues that generate an oxidative status, a component of the neurodegenerative process. METHODS: We review results obtained from Acute Intermittent Porphyria (AIP) and Variegate Porphyria (VP) families studied at clinical, biochemical, and molecular level at the CIPYP in Argentina. The relationship between the porphyric attack and oxidative stress was also evaluated in AHP patients and controls, to identify a marker of neurological dysfunction. RESULTS: We studied 116 AIP families and 30 VP families, 609 and 132 individuals, respectively. Genotype/phenotype relation was studied. Oxidative stress parameters and plasma homocysteine levels were measured in 20 healthy volunteers, 22 AIP and 12 VP individuals. CONCLUSION: No significant difference in oxidative stress parameters and homocysteine levels between the analyzed groups were found.

Acute hepatic porphyrias for the neurologist: current concepts and perspectives / Porfirias hepáticas agudas para o neurologista: conceitos atuais e perspectivas

ABSTRACT Background: Acute hepatic porphyrias represent an expanding group of complex inherited metabolic disorders due to inborn errors of metabolism involving heme biosynthesis. Objective: We aimed to review the main clinical and therapeutic aspects associated with acute hepatic porphyrias. Methods: The authors provided a wide non-systematic review of current concepts and recently acquired knowledge about acute hepatic porphyrias. Results: Acute neurovisceral attacks are the most common and life-threatening presentation of this group and are often considered the main clinical manifestation by clinicians during differential diagnosis and the start of proper diagnostic work-up for acute porphyrias. However, atypical presentations with central nervous system involvement, neuropsychiatric disturbances, and some subtypes with photosensitivity usually make the definite diagnosis difficult and late. Early therapeutic interventions are essential during emergency treatment and intercritical periods to avoid recurrent severe presentations. The availability of new disease-modifying therapeutic proposals based on small interfering RNA (siRNA)-based therapies, complementary to the classic intravenous glucose infusion and hemin-based treatments, emphasizes the importance of early diagnosis and genetic counseling of patients. Conclusions: This review article highlights the main biochemical, pathophysiological, clinical, and therapeutic aspects of acute hepatic porphyrias in clinical practice.

RESUMO Introdução: As porfirias hepáticas agudas representam um grupo de doenças metabólicas hereditárias complexas em expansão, decorrentes de erros inatos do metabolismo, envolvendo a via de biossíntese do grupamento heme. Objetivo: realizar revisão dos principais aspectos clínicos e terapêuticos associados com as porfirias hepáticas agudas. Métodos: Os autores realizaram ampla revisão não-sistemática sobre conceitos atuais e conhecimentos recentemente adquiridos. Resultados: Ataques neuroviscerais agudos representam a apresentação clínica mais comum e de maior risco, e são comumente considerados como principal manifestação na prática clínica durante o diagnóstico diferencial e início apropriado da investigação diagnóstica para porfirias agudas. Entretanto, apresentações atípicas com envolvimento do sistema nervoso central, alterações neuropsiquiátricas e alguns subtipos com fotossensibilidade fazem com que o diagnóstico definitivo seja comumente difícil e tardio. As intervenções terapêuticas precoces são essenciais durante o tratamento emergencial e em período intercrítico evitando formas recorrentes graves. A disponibilidade de novas propostas terapêuticas modificadoras de doença baseadas em terapias com pequenas moléculas de RNA de interferência (siRNA) complementares aos clássicos tratamentos com infusão de glicose intravenosa e à base de hemina enfatiza a importância do diagnóstico precoce de tais pacientes e do aconselhamento genético. Conclusões: Este artigo de revisão destaca os principais aspectos bioquímicos, fisiopatológicos, clínicos e terapêuticos das porfirias hepáticas agudas na prática clínica.

Análisis de la solicitud de hemina humana / Analysis of the request for human hemin

INTRODUCCIÓN: Las porfirias hepáticas agudas (PHA): porfiria intermitente aguda (PIA), porfiria variegata (PV) y coproporfiria hereditaria (CH), son trastornos metabólicos monogénicos y autosómicos dominantes asociados con la deficiencia de enzimas que participan en la biosíntesis del grupo hemo en el hígado. La deficiencia del grupo hemo en el organismo originado por la mutación de alguna de estas enzimas provoca aumento en los niveles de porfobilinógeno (PBG) y ácido aminolevulínico (ALA) en orina, heces y plasma1 . Los síntomas típicos de un ataque agudo de porfiria son: neuroviscerales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, constipación), neuropatía periférica ascendente (paresia, parálisis), disfunción autonómica (hipertensión, taquicardia), desequilibrio hidroelectrolítico (hiponatremia), psiquiátricos (ansiedad, agitación, depresión, psicosis aguda, manía, alucinaciones) y neurológicos (convulsiones, encefalopatía, coma)2,3. El tratamiento de estos pacientes es limitado. La terapia primaria se basa en la ingesta calórica (infusión con dextrosa), tratamiento sintomático y terapia de fluidos4. La hemina humana, al reducir el déficit del grupo hemo, inhibe por retroalimentación la actividad de delta-amino-levulínico sintetasa (enzima clave en la síntesis de las porfirinas), lo que reduce la producción de porfirinas y de precursores tóxicos (ALA y PBG) del grupo hemo5 . La hemina humana tiene aprobación por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS)6 con la indicación para el tratamiento de ataques agudos de porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, coproporfiria hereditaria). No tiene aprobación para esta indicación por la Food and Drug Administration (FDA)7 ni por la European Medicines Agency (EMA). EVALUACIONES DE TECNOLOGÍAS: La Haute Autorité de Santé (HAS) (2014) 13, señala que hemina humana tiene una opinión favorable para su reembolso en el uso hospitalario, como tratamiento de primera línea de los ataques agudos de porfiria hepática (porfiria intermitente aguda, porfiria variegata y coproporfiria hereditaria). IMPLICACIONES ECONÓMICAS: La introducción de hemina humana representaría un incremento en el gasto aproximado al 0.0045% sobre el presupuesto asignado a medicamentos en el Sistema Nacional de Salud14. Si bien el impacto presupuestal estimado del uso de hemina humana no parece significativo, cabe señalar lo siguiente: 1) Se observa que el medicamento está enfocado al tratamiento de ataques agudos de porfiria hepática, es decir, es un medicamento cuyo objetivo principal no es curar la enfermedad, sino el manejo de los signos y síntomas de un evento particular (ataque agudo) derivado de una complicación (crisis) de la porfiria hepática. En este sentido, el uso de hemina humana en el tratamiento de pacientes con porfiria hepática representa un incremento en el costo total de tratamiento, pues es una terapia adyuvante y no sustitutiva de la terapia sintomática actualmente utilizada, según la evidencia clínica disponible. 2) Se debe considerar que, al cabo de 5 años, solamente el 25% de pacientes recibiría dicho tratamiento 3) Es necesario evaluar el tratamiento de los ataques agudos de otras modalidades de porfiria (PV y CH).

Cirrose hepática secundária à porfiria / Cirrhosis secondary to porphyria

As porfirias são doenças raras que decorrem de deficiência enzimática em uma das oito enzimas que compõem a cadeia de biossíntese do heme e possuem manifestações clínicas variadas. Na maior parte das vezes, são distúrbios hereditários embora existam formas adquiridas. Apresentam ampla interação entre fatores genéticos e fatores ambientais. As manifestações clínicas dependem do tipo de porfirina acumulada, do local onde esta é produzida (fígado ou medula óssea), se acumula da maneira que a mesma é excretada e do mecanismo de toxicidade desta (neurotoxicidade, fotossensibilidade ou ambos). Relatamos um caso de uma paciente do sexo feminino com diagnóstico de cirrose hepática secundária à porfiria que possuía sobrecarga de ferro em exames laboratoriais, sendo descartada a presença de cirrose secundária à hemocromatose.

The porphyrias are rare diseases that result from enzyme deficiency in one of eighteen zymesthat make up the chainof heme biosynthesis and have varied clinical manifestations. In most cases are hereditary disorders, although there are acquired forms. They feature wide interaction between genetican denvironmental factors. Clinical manifestations depend on the accumulated porphyrin, the site where it is produced (liver orbone marrow) and accumulates in the way that it isexcretedand the mechanism of this toxicity (neurotoxicity, photo sensitivity or both). We report a case of a female patient diagnosed with liver cirrhosis secondary to porphyria who had iron overload in laboratory tests being discarded the presence of cirrhosis secondary to hemochromatosis.

Estresse oxidativo em porfiria hepâtica experimental disparadapor succinilacetona - urn inibidor da âcido 5-aminolevulinico desidratase / Oxidative stress in experimental hepatic porphyria triggered bysuccinylacetone — an inhibitor of 5-aminoluvulinic acid dehydratase

Para otimizar urn modelo experimental para o estudo do desbalanço redox em porfirias relacionadas ao acúmulo de ácido 5-aminolevulinico-(ALA), via inibição da ALA desidratase-(ALA-D), ratos foram tratados com o éster metílico de succinilacetona-(SAME), um catabólito da tirosina que inibe fortemente a ALA-D, mimetizando o estado metabólico observado nos portadores de porfirias e tirosinemias. Estabeleceram-se modelos de tratamento agudo por 36 e 18 h. No primeiro, os animais receberam 3 injeções de SAME (10, 40 ou 80 mg/kg, grupos All-IV). No segundo, os animais receberam 3 injeções de 40 mg/kg de SAME, ALA ou éster metílico de ALA (grupos BII-IV), ALA:SAME (30:10 mg/kg, grupo BV), ou 10 mg/kg SAME (grupo BVI). Paralelamente, avaliou-se se os sintomas neurológicos característicos das porfirias decorriam de danos oxidativos mitocondriais. Para isso, aplicou-se uma tecnologia óptica para medidas da difusão da depressão cortical que determinou a oxigenação e o estado redox do cit c em mitocôndrias do córtex cerebral de ratos submetidos ao tratamento crônico com ALA (40 mg/kg), SAME (10 e 40 mg/kg) e ALA:SAME (30:10 mg/kg), a cada 48 h, durante 30 dias. Tratamento agudo/36 h: Os níveis de ALA no plasma, fígado, cérebro e urina e o clearance renal do ALA aumentaram nos grupos tratados. A atividade de ALA-D e a coproporfirina urinaria reduziram. A marcação para proteínas carboniladas, ferro e ferritina aumentou no fígado e cérebro dos grupos tratados, especialmente no All. Os níveis de malondialdeído hepática aumentaram no grupo AIV. A razão GSH/GSH+GSSG e a atividade de GPx cerebrais aumentaram nos grupos AIV e AIII, respectivamente. Consistentemente com estes dados indicando um desbalanço oxidativo induzido pelo SAME, alterações mitocondriais e citosólicas ultraestruturais foram reveladas, especialmente no fígado./Tratamento agudo/18 h: Os níveis de ALA plasmáticos aumentaram nos grupos tratados, exceto em BIV. 0 grupo Bll mostrou aumento dos níveis hepáticos...

To optimize an experimental model for studying redox imbalance in porphyrias related to 5-aminolevulinic acid (ALA) accumulation through the inhibition of ALA dehydratase (ALA-D), rats were treated with methyl ester of succinylacetone (SAME), a tyrosine catabolite that strongly inhibits ALA-D, what mimics the metabolic state observed in patients suffering from porphyrias and tyrosinemias. Models of acute treatment were established during 36 and 18 h. In the first model, animals received 3 injections of SAME (10, 40 or 80 mg/kg, groups All-IV). In the second model, animals received 3 injections of 40 mg/kg SAME, ALA or methyl ester of ALA (groups BII-IV), ALA:SAME (30:10 mg/kg, group BV), or 10 mg/kg SAME (group BVI). Concomitantly, we evaluated if the neurologic symptoms characteristics of porphyrias were a consequence of the oxidative mitochondria! impairment. For this, an optical technology for the measurement of cortical spreading depression was applied. This techonology determined the cerebral oxygenation and the redox state of cit c in mitochondria of the cerebral cortex of rats submitted to a chronic treatment with ALA (40 mg/kg), SAME (10 and 40 mg/kg) and ALA:SAME (30:10 mg/kg), alternate days, during 30 days. Acute treatment/36 h: ALA levels in plasma, liver and urine and clearance of renal ALA increased in treated groups. ALA-D activities and urinary coproporphyrin were found to be decreased. Liver and brain proteins carbonyl, iron and ferritin were higher in the liver of treated groups, especially in All. Liver j malondialdehyde levels were higher in group AIV. Cerebral GSH/GSH+GSSG ratio and GPx activities increased in groups AIV and AIII, respectively. Consistently with these data indicating SAME-induced oxidative imbalance, mitochondrial and cytosolic ultrastructural changes were revealed, especially in the liver. Acute treatment/18 h: Plasma ALA levels increased in all treated groups but BIV. Group BII showed increased hepatic ALA levels…

Porfirias poco frecuentes: Casos detectados en la población argentina / Non frequent porphyrias in the argentinean population

Las porfirias son consecuencia de fallas en el metabolismo del hemo. Se clasifican según el tipo de sintomatología clínica prevalente o el órgano donde se expresa preferencialmente la falla metabólica. En general la deficiencia enzimática está asociada a mutaciones en los genes que codifican para cada una de las enzimas. Están descritos 7 tipos de porfiria diferentes. Se transmiten por carácter autosómico dominante a excepción de la PCE, la PHE y la NPA que son recesivas. Sin embargo, están reportadas variantes homocigotas para el resto de las porfirias de pronóstico y evolución mucho más grave que la forma heterocigota. La descripción de estos casos poco frecuentes, sus tratamientos y evolución, facilitarían tanto el diagnóstico diferencial de la porfiria como el conocimiento de las posibilidades terapéuticas en cada caso. Asimismo para las porfirias heterocigotas con manifestación infantil, su identificación temprana y tratamiento aseguraría una mejor evolución minimizando los riesgos asociados. Se han diagnosticado 5 casos de porfirias agudas en niñas: 2 de PAI, 2 de PV y 1 de CPH. Entre las porfirias cutáneas se presentan 25 casos de PCT infantil, el primer caso de PHE en Argentina, 4 casos de PCE infantil y 1 en un adulto y 2 casos de PPE con compromiso hepatobiliar.

The Porphyrias are a group of diseases resulting from partial deficiencies in one of the heme biosynthetic enzymes. These disorders can be classified on the basis of their clinical manifestations or according the organ where the metabolic deficiency is mainly expressed. In general this enzyme deficiency is associated with mutations in the genes which codify each enzyme. There are 7 types of Porphyrias. They are autosomal dominant disorders with the exception of PCE, PHE and NPA which are recessive. However, some rare and severe cases with recessive inheritance have also been reported. The description of these infrequent cases and their treatments and evolution would make easier the differential diagnosis of Porphyrias as well as the therapeutic possibilities to be applied in each case. Moreover, it is very important the early identification and treatment of infantile heterozygous porphyrias to avoid the risks of associatedd complications. In the CIPYP we have diagnosed 5 cases of infantil Acute Porphyrias: 2 PAI, 2 PV and 1 CPH. In the group of Cutaneous Porphyrias we present 25 cases of infantil PCT, the first case of PHE in Argentina, 4 cases of infantil PCE and 1 adult PCE and 2 cases of PPE with hepatic failure.

Hepatic arachidonic acid metabolism is disrupted after hexachlorobenzene treatment.

Hexaclorobenzene (HCB), one of the most persistent environmental pollutants, can cause a wide range of toxic effects including cancer in animals, and hepatotoxicity and porphyria both in humans and animals. In the present study, liver microsomal cytochrome P450 (CYP)-dependent arachidonic acid (AA) metabolism, hepatic PGE production, and cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) activity were investigated in an experimental model of porphyria cutanea tarda induced by HCB. Female Wistar rats were treated with a single daily dose of HCB (100 mg kg(-1) body weight) for 5 days and were sacrificed 3, 10, 17, and 52 days after the last dose. HCB treatment induced the accumulation of hepatic porphyrins from day 17 and increased the activities of liver ethoxyresorufin O-deethylase (EROD), methoxyresorufin O-demethylase (MROD), and aminopyrine N-demethylase (APND) from day 3 after the last dose. Liver microsomes from control and HCB-treated rats generated, in the presence of NADPH, hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs), epoxyeicosatrienoic acids (EETs), 11,12-Di HETE, and omega-OH/omega-1-OH AA. HCB treatment caused an increase in total NADPH CYP-dependent AA metabolism, with a higher response at 3 days after the last HCB dose than at the other time points studied. In addition, HCB treatment markedly enhanced PGE production and release in liver slices. This HCB effect was time dependent and reached its highest level after 10 days. At this time cPLA2 activity was shown to be increased. Unexpectedly, HCB produced a significant decrease in cPLA2 activity on the 17th and 52nd day. Our results demonstrated for the first time that HCB induces both the cyclooxygenase and CYP-dependent AA metabolism. The effects of HCB on AA metabolism were previous to the onset of a marked porphyria and might contribute to different aspects of HCB-induced liver toxicity such as alterations of membrane fluidity and membrane-bound protein function. Observations also suggested that a possible role of cPLA2 in the early increase of AA metabolism cannot be excluded. However, the existence of other pathway(s) for metabolizable AA generation different from cPLA2 activation is also proposed.

Acute porphyrias in the Argentinean population: a review.

The porphyrias are a group of inherited metabolic disorders of heme biosynthesis which result from a partial deficiency in one of its seven specific enzymes, after its first and rate limiting enzyme, delta-aminolevulinic acid synthetase. They can be classified on the basis of their clinical manifestations into cutaneous, acute and mixed disorders. Acute intermittent porphyria (AIP) is the most common type of hepatic acute porphyrias, inherited as an autosomal dominant trait, caused by a defect in the gene which codifies for the heme enzyme porphobilinogen deaminase. Its prevalence in the Argentinean population is about 1:125,000. A partial deficiency in another enzyme, protoporphyrinogen oxidase, produces variegate porphyria (VP), the second acute porphyria most frequent in the Argentinean population (1:600,000). Here, we review all the mutations we have found in 46 AIP and 9 VP unrelated Argentinean patients. To screen for mutations in symptomatic patients, we have proposed a geneticresearch strategy.

Porfiria cutánea tarda, con infiltraciones calcáreas / Porphyria cutanea tarda with calcium infiltration

La porfiria cutánea tarda es un desorden del metabolismo del hemo, caracterizado por un aumento de porfirinas y porfinuria, como consecuencia de la disminución en la actividad enzimática uroporfirinógeno decarboxilasa. El signo clínico más importante es la fotosensibilidad cutánea. Este traabajo se realiza a propósito de un caso de porfiria tarda con infiltraciones calcáreas, una revisión de la porfiria cutánea tarda como entidad clínica, considerándose en particular su variante esporádica (AU)

Porfiria cutánea tarda, con infiltraciones calcáreas / Porphyria cutanea tarda with calcium infiltration

La porfiria cutánea tarda es un desorden del metabolismo del hemo, caracterizado por un aumento de porfirinas y porfinuria, como consecuencia de la disminución en la actividad enzimática uroporfirinógeno decarboxilasa. El signo clínico más importante es la fotosensibilidad cutánea. Este traabajo se realiza a propósito de un caso de porfiria tarda con infiltraciones calcáreas, una revisión de la porfiria cutánea tarda como entidad clínica, considerándose en particular su variante esporádica

Medicamentos según riesgo de desencadenar crisis en pacientes con porfirias agudas / Drugs according to risk of to unchain crisis in patients with acute porphyries

Las variedades agudas de porfirias suelen presentar episodios conocidos como crisis agudas, que pueden ser muy graves y aún fatales. La causa desencadenante más frecuente de estas crisis es el consumo de ciertos medicamentos. Así como algunos fármacos están identificados como productores de estas crisis, otros no tienen ese riesgo. Se puede así distinguir medicamentos sin peligro o "seguros", otros que conllevan el riesgo de desencadenar crisis o "no seguros" y otros en que la información es contradictoria. Esta publicación tiene por objeto facilitar, tanto a pacientes como a médicos tratantes, el listado de principios activos, incluyendo los fármacos que los contienen, ordenados según sean "seguros", "no seguros" y con "información contradictoria" y clasificados según acción farmacológica. A fin de facilitar aún más la selección de medicamentos a usar, se incorpora una segunda lista de productos farmacéuticos que se expenden en el mercado chileno, ordenados también según su riesgo de producir crisis agudas. El mercado de medicamentos es muy dinámico, constantemente están incorporándose nuevos y retirando otros que se dejan de usar, por lo que nuestra Unidad mantiene actualizadas estas listas en nuestra página Web (http://porfiria.med.uchile.cl)

Identification of a founder mutation in the protoporphyrinogen oxidase gene in variegate porphyria patients from chile.

Variegate porphyria (VP; OMIM 176200) is characterized by a partial defect in the activity of protoporphyrinogen oxidase (PPO), the seventh enzyme of the porphyrin-heme biosynthetic pathway. The disease is usually inherited as an autosomal dominant trait displaying incomplete penetrance. In an effort to characterize the spectrum of molecular defects in VP, we identified 3 distinct mutations in 6 VP families from Chile by PCR, heteroduplex analysis, automated sequencing, restriction enzyme digestion and haplotyping analysis. The mutations consisted of 2 deletions and 1 missense mutation, designated 1239delTACAC, 1330delT and R168H. The occurrence of the missense mutation R168H had been reported previously in American, German and Dutch VP families, suggesting that this may represent a frequent recurrent mutation. Interestingly, the mutation 1239delTACAC was found in patients from 4 unrelated families living in different parts of Chile, suggesting that it might represent a common mutation in Chile. Haplotype analysis using 15 microsatellite markers which closely flank the PPO gene on chromosome 1q22, spanning approximately 21 cM, revealed the presence of R168H on different haplotypes in 6 VP patients from 3 unrelated families. In contrast, we found the occurrence of 1239delTACAC on the same chromosome 1 haplotype in 11 mutation carriers from 4 unrelated families with VP. These findings are consistent with R168H representing a hotspot mutation and 1239delTACAC existing as a founder mutation in the PPO gene. Our data comprise the first genetic studies of the porphyrias in South America and will streamline the elucidation of the genetic defects in VP patients from Chile by allowing an initial screening for the founder mutation 1239delTACAC.

Contribución del manejo nutricional al tratamiento de las porfirias hepáticas / Nutritional management into the treatment of hepatic porphyrias

Las porfirias son un conjunto de enfermedades metabólicas debidas a alteraciones, genéticas o adquiridas, de la actividad de enzimas de la vía de síntesis de las porfirinas. Los pacientes con porfirias de tipo agudo en remisión, deben someterse a una dieta personalizada hipograsa con un alto contenido de carbohidratos y un adecuado aporte de fibra dietaria y nutrientes esenciales. Los pacientes con porfirias agudas deben evitar la ingesta de alcohol, los ayunos prolongados y los ejercicios extenuantes. El tratamiento de elección de las crisis porfíricas es la administración por vía enteral y/o parenteral de una sobrecarga de carbohidratos. Los pacientes con porfirias con alteración cutáneas, deben seguir un régimen dietario similar al de aquellos con profirias agudas en fase de remisión. En la protoporfiria eritrocitaria se debe asegurar un adecuado aporte de hierro, en cambio en la porfiria cutánea tarda debe restringirse su ingesta, especialmente si es hemínico, así como también el consumo de alcohol