Establishment of an acquired lorlatinib-resistant cell line of non-small cell lung cancer and its mediated resistance mechanism

Although lorlatinib, the third generation of echinoderm microtubule protein 4-anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) tyrosine kinase inhibitor (TKI), overcame the previous generation ALK-TKIs’ drug resistance problems, but the mechanism of lorlatinib resistance remained unclear. Furthermore, optimal chemotherapy for lorlatinib-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients was still unknown.MethodsA lorlatinib-resistant NSCLC cell line SNU-2535LR was generated by gradually increasing dose of lorlatinib to crizotinib-resistant cell line SNU-2535 in vitro. To study the resistance mechanism of SNU-2535LR cells, we applied CCK-8 assay to detect the sensitivity of crizotinib and the reverse effect of APR-246, a p53 activator, on lorlatinib-induced resistance and different chemotherapy drugs to SNU-2535LR cells. We also detected the expressions of EML4-ALK-related proteins of SNU-2535LR cells via western blot.Please confirm that author names have been identified correctly and are presented in the right order. (AU)

Baricitinib y tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide: resultados de práctica clínica habitual / Baricitinib and tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis: results of regular clinical practice

Objetivo: Objetivo principal: describir la efectividad y seguridad debaricitinib y tofacitinib en pacientes diagnosticados de artritis reumatoideen nuestro centro. Objetivo secundario: analizar si existen diferenciasentre ambos fármacos en práctica clínica real.Método: Estudio observacional retrospectivo de 2 años de duraciónque incluyó pacientes diagnosticados de artritis reumatoide en tratamientocon baricitinib o tofacitinib en nuestro centro durante al menos 6 meses.Bases de datos: historia clínica electrónica, aplicativo informático dedispensación a pacientes externos. Variables recogidas: demográficas,factores de mal pronóstico, tratamiento previo, duración de tratamiento,tratamiento concomitante, escala DAS28, número de articulaciones inflamadas y dolorosas, escala visual analógica del dolor, suspensión deltratamiento y reacciones adversas. Evaluación de la efectividad: disminución en la escala DAS28, articulaciones inflamadas y dolorosas y escalavisual analógica del dolor a los 6 y 12 meses de iniciado el tratamiento.Evaluación de la seguridad: detección de reacciones adversas. Análisisestadístico: prueba t-student.Resultados: Se evaluaron 44 pacientes, 20 (70% mujeres) recibierontratamiento con baricitinib, 24 (95,8% mujeres) con tofacitinib. Baricitinibredujo la puntuación en la escala DAS28 en 2,3 y 1,7 a los 6 y 12 meses.Tofacitinib en 2 y 1,9 respectivamente. Baricitinib redujo el número de articulaciones inflamadas y dolorosas en 7 a los 6 y 12 meses, tofacitinib en 4 las inflamadas y 6 las dolorosas. Baricitinib redujo la puntuación en la escala visual analógica del dolor en 7,8 y 6,8; tofacitinib en5 y 6 a los 6 y 12 meses. El 40% de los pacientes con baricitinib y el62,5% con tofacitinib precisaron tratamiento con corticoides. El 10% delos pacientes con baricitinib y el 25% de los pacientes con tofacitinibsuspendieron el tratamiento por ineficacia. (AU)

Objective: Main objective: Describe the effectiveness and safety ofbaricitinib and tofacitinib in patients diagnosed with rheumatoid arthritis inour hospital. Secondary objective: Analyse whether there are differencesbetween the two drugs in routine clinical practice.Method: Two-year retrospective study of patients diagnosed with rheumatoid arthritis treated in our hospital with baricitinib and tofacitinib forat least 6 months. Databases: Electronic medical record and outpatientmedication dispensing software. Variables collected: Demographic variables, poor prognosis factors, previous treatment, duration of treatment,concomitant treatment, DAS28, number of swollen and painful joints, painvisual analogy scale, treatment discontinuation, and adverse reactions.Effectiveness evaluation: Decreases in the DAS28 scale, the number ofswollen and painful joints, and the pain Visual Analogy Scale at 6 monthsand 12 months after starting treatment. Safety evaluation: Detection ofadverse reactions. Statistical analysis: Student t-test.Results: A total of 44 patients were evaluated. Of these, 20 (70% women)received treatment with baricitinib and 24 (95.8% women) received tofacitinib. Baricitinib reduced the DAS28 by 2.3 and 1.7 at 6 months and12 months, respectively, and tofacitinib reduced the scale by 2 and 1.9 at6 months and 12 months, respectively. Baricitinib reduced the numberof swollen and painful joints by 7 at both 6 months and 12 months, and tofacitinib reduced the number of swollen and painful joints by 4 and 6at 6 months and 12 months, respectively. Baricitinib reduced the VisualAnalogy Scale score by 7.8 and 6.8 at 6 months and 12 months, respectively, and tofacitinib reduced the score by 5 and 6 at 6 months and12 months, respectively. (AU)

Modulación Alostérica Positiva selectiva para el receptor muscarínico M1: descubrimiento y desarrollo del compuesto VU0486846 y su importancia para el desarrollo terapéutico de tratamientos para el Alzheimer y la Esquizofrenia / Selective Positive Allosteric Modulation for the M1 Muscarinic Receptor: discovery and development of compound VU0486846 and its importance for the development of treatments for Alzheimer's and schizophrenia

OBJETIVO: Ejecutar una revisión sistemática sobre las estrategias de desarrollo terapéutico para Alzheimer y Esquizofrenia basadas en la modulación alostérica positiva del receptor M1. MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática de artículos científicos del año 2015 en adelante en PubMed, Ebsco, y Sicence Direct, siguiendo pautas de palabras clave, criterios de inclusión y exclusión establecidas. RESULTADOS: Un total de 44 artículos cumplieron los criterios establecidos, 20 de ellos son revisiones, y 11 son publicaciones donde se sintetiza uno o más compuestos y se procede a su evaluación farmacológica. La mitad de las publicaciones que realizan una evaluación in vivo corresponden a publicaciones del Centro para el Descubrimiento de Medicamentos en Neurociencias de la Universidad de Vanderbilt. Su principal descubrimiento, el compuesto VU0486846, es el derivado más novedoso de una línea de avances terapéuticos basada en la activación alostérica del receptor M1, que no posee actividad agonista directo pero si es capaz de modular la actividad de la acetilcolina, demostrando ausencia de efectos adversos colinérgicos severos en modelos animales. La búsqueda de derivados de la molécula con balance de propiedades superiores no proporciona un mejor candidato. CONCLUSIONES: El desarrollo de compuesto VU0486846 corresponde un importante hito en la búsqueda de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y la Esquizofrenia. El éxito de esta molécula y su ruta de investigación, es una validación de la importancia farmacológica de la modulación alostérica en la búsqueda de nuevas dianas farmacológicas

OBJECTIVE: Conduct a systematic review of therapeutic development strategies for Alzheimer's disease and schizo¬phrenia based on positive allosteric modulation of the M1 receptor. METHOD: A systematic review of articles on Pubmed, Ebsco and Science Direct was carried out, from 2015, following established guidelines for selecting keywords, inclusion and exclusion criteria RESULTS: A total of 44 articles met the established criteria, 20 of them are reviews and 11 are publications where one or more compounds are synthesized and pharmacologically evaluated. Half of the publications that conduct an in vivo evaluation are in publications of the Center for the Discovery of Drugs in Neurosciences of Vanderbilt Univer¬sity. Its main discovery, the compound VU0486846, is the newest and most important derivative result of a line of therapeutic advances based on the allosteric activation of the M1 receptor, which has no direct agonist activity on muscarinic receptors but if can positively modulate the activity of acetylcholine on the M1 receptor, demonstrat¬ing absence of severe cholinergic adverse effects in animal models. Searching for molecule derivatives with higher property balance does not provide a better candidate. CONCLUSIONS: The development of compound VU0486846 corresponds to an important milestone in the search for treatments for Alzheimer's disease and schizophrenia. The success of this molecule and its research route is a vali-dation of the pharmacological importance of allosteric modulation in the search for new pharmacological targets

Tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración y riesgo de interacciones farmacológicas en pacientes polimedicados / Treatment for castration-resistant prostate cancer and drug interaction risk in polymedicated patients

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Ruptura esplénica espontánea asociada a apixaban / Spontaneous splenic rupture associated with apixaban

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Eficacia y seguridad en el uso del eltrombopag en un caso de aplasia medular adquirida grave / Safety and efficacy of the use of eltrombopag in a case of severe acquired bone marrow aplasia

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Púrpura trombocitopénica inmune asociada a enfermedad de Crohn con respuesta completa a infliximab / Immune thrombocytopenic purpura associated with Crohn's disease with complete response to infliximab

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The Chromenopyrazole Scaffold in the Modulation of the Endocannabinoid System: A Broad Therapeutic Prospect / Aproximación terapéutica a la contribución del esqueleto de cromenopirazol en la modulación del sistema endocannabinoide

The endogenous cannabinoid system (ECS) has been recognized as one of the most important neuromodulatory systems. This system plays a crucial role in the regulation of numerous pathophysiological conditions such as pain, cancer, or neurodegeneration. Despite the vast effort focused on the development of drugs targeting the ECS, thus far, the clinical use of synthetic and phytogenic cannabinoids has been limited to pain, emesis and appetite due to their undesirable psychoactive properties. Therefore, novel strategies to therapeutically exploit the cannabinoids need to be developed to overcome these side-effects. Moreover, novel chemical tools to study the role of possible additional cannabinoid missing receptors, such as GPR55, need to be addressed to fully unravel the pharmacology of this complex system. In this scenario, the chromenopyrazole scaffold was recently discovered as a privileged structure in drug discovery targeting the ECS. In this review, the development of novel modulators of the ECS based on the chromenopyrazole scaffold will be thoroughly discussed. Pharmacological avenues for this novel chemotype, as well as future perspectives will be analyzed

El sistema endocannabinoide (SEC) ha sido reconocido por su gran relevancia a nivel neuromodulador. Este sistema juega un importante rol en la regulación de numerosos procesos fisiopatológicos tales como el cáncer, el dolor o la neurodegeneración. A pesar del amplio potencial terapéutico de los ligandos cannabinoides, su actual uso clínico se limita al tratamiento del dolor, la emesis y la mejora del apetito. El problema fundamental asociado al tratamiento con cannabinoides radica en la imposibilidad actual de separar los efectos terapéuticos de la acción psicoactiva. Por tanto, es de gran interés la identificación de nuevos cannabinoides sintéticos con efectos secundarios reducidos. Otros receptores acoplados a proteínas G, como GPR55, también se han propuesto como posibles miembros del sistema endocannabinoide. Sin embargo, esta categorización aún no ha sido confirmada debido a la falta de herramientas farmacológicas que permitan caracterizar apropiadamente las funciones biológicas de GPR55 y su relación con el SEC. En este contexto, se identificó el esqueleto de cromenopirazol como estructura privilegiada para el desarrollo de moléculas capaces de modular el sistema endocannabinoide. En esta revisión, se van a analizar la farmacología y las oportunidades terapéuticas ofrecidas por los diversos derivados de cromenopirazol descritos hasta la fecha. Posibles perspectivas y aplicaciones futuras así como nuevas aproximaciones serán también consideradas

Hematoma subdural agudo en un paciente en tratamiento con apixaban y ácido acetilsalicílico / Acute subdural hematoma in a patient in treatment with apixaban and acetylsalicylic acid

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Nuevos compuestos que contienen núcleos 1, 3, 4-­oxadiazol y pirazol-­3-­ona. Sintesis y actividad antimicrobiana "in vitro" / Novel Compounds containing 1, 3, 4-oxadiazole and pyrazole-3-one Nuclei - Synthesis and in vitro Antimicrobial Evaluation

New series of heterocycles containing 1,3,4-oxadiazole and pyrazole-3-one moiety have been synthesized and evaluated in vitro against Staphylococus aureus NCCS 2079, Bacillus cereus NCCS 2106, Escherichia coli NCCS 2065, Pseudomanas aeruginosa NCCS 2200, Aspergillus niger NCCS 1196 and Candida albicans NCCS 2106. The compounds demonstrated moderate antimicrobial activity against selected fungal and bacterial strains

Nuevas series de compuestos heterocíclicos que contienen 1,3,4-oxadiazol y pyrazol-3-ona han sido sintetizadas y evaluadas in-vitro contra Staphylococus aureus NCCS 2079, Bacillus cereus NCCS 2106, Escherichia coli NCCS 2065, Pseudomanas aeruginosa NCCS 2200, Aspergillus niger NCCS 1196 y Candida albicans NCCS 2106. Los compuestos demostraron actividad antimicrobiana moderada contra estirpes fúngicas y bacterianas seleccionadas

Características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales / Pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics. Mechanism of action of the new oral anticoagulants

La enfermedad tromboembólica, tanto arterial como venosa, constituye una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo occidental. Los nuevos anticoagulantes tienen un efecto selectivo en un único factor de la coagulación, actuando de forma directa y reversible. Al margen de los resultados de diversos ensayos en fase III que han demostrado la seguridad y eficacia de estos fármacos, es importante conocer el mecanismo de acción, así como la farmacodinamia y farmacocinética para un correcto uso. A lo largo de esta revisión, repasaremos dichos aspectos de los nuevos anticoagulantes cuyo desarrollo está más avanzado, tanto los destinados a bloquear el factor X activo: rivaroxaban, apixaban, como la trombina (o factor II activo): dabigatran (AU)

Thromboembolic disease, both arterial and venous, is a major cause of morbidity and mortality in developed countries. The new anticoagulants exert their action by selective, direct and reversible inhibition of a single coagulation factor. Although the results of several phase III trials have demonstrated the safety and efficacy of these drugs, their mechanism of action, as well as the pharmacodynamics and pharmacokinetics of these drugs, need to be understood for their correct use. The present review discusses the features of the new anticoagulants whose clinical development is more advanced, both those designed to block active factor X, such as rivaroxaban or apixaban, and those designed to block thrombin (also active factor II): dabigatran (AU)

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica mayor. Papel de los nuevos anticoagulantes / Prophylaxis of venous thromboembolism in orthopedic surgery. Role of the new anticoagulants

Los pacientes sometidos a un recambio articular de cadera o rodilla presentan un riesgo elevado de tromboembolia en el período postoperatorio, riesgo que se mantiene tras el alta del hospital, por lo que se recomienda que reciban tromboprofilaxis durante 10-35 días. Sin embargo, a pesar de que las mejoras en las técnicas quirúrgicas y la utilización de anticoagulantes de forma generalizada han disminuido su incidencia, la enfermedad tromboembólica venosa continúa siendo una complicación temible y la embolia de pulmón es todavía la principal causa de muerte en estos pacientes. Hasta ahora, las heparinas de bajo peso molecular han sido el tratamiento de elección, aunque su administración parenteral supone un inconveniente y crea problemas de adherencia al tratamiento en algunos pacientes. En los últimos años se ha desarrollado un nuevo grupo de anticoagulantes con diferentes mecanismos de acción, administración oral, dosis fija, escasas interacciones y un efecto predecible. En la actualidad, 1 inhibidor de la trombina (dabigatran) y 2 fármacos inhibidores del factor Xa (rivaroxaban y apixaban) están ya disponibles para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa tras una artroplastia de cadera o rodilla, habiendo demostrado en diversos estudios en fase III una eficacia igual o superior a la enoxaparina, con un nivel de seguridad equiparable. Estos nuevos anticoagulantes pueden suponer una importante mejora en la prevención a largo plazo, particularmente en el ámbito extrahospitalario (AU)

Patients undergoing a total hip or total knee arthroplasty are at high risk of thromboembolism in the postoperative period and after hospital discharge; consequently, clinical guidelines recommended thromboprophylaxis for 10-35 days. Although improved surgical techniques and widespread use of anticoagulants have substantially reduced the incidence of thromboembolic events, venous thromboembolic disease is still a dangerous complication and, in these patients, pulmonary embolism remains the main cause of death. Low molecular weight heparins have long been the mainstay of prevention. However, parenteral administration is inconvenient for many patients, which can sometimes cause poor treatment adherence. In recent years, a new class of oral, fixed-dose anticoagulants, with different mechanisms of action, few interactions and a predictable effect, has been developed. At present, a thrombin inhibitor (dabigatran) and two FXa inhibitors (rivaroxaban and apixaban) are available for prophylaxis in patients after total knee or total hip arthroplasty. In several phase III clinical trials, these drugs have been shown to have equal or superior efficacy and a similar degree of safety to conventional therapy with enoxaparin. These new drugs can significantly improve long-term prevention, particularly in the community setting (AU)