Glicolípidos neuronales regulan negativamente la división glial durante el desarrollo y tras una lesión / Neuronal glycolipids regulate glial cell division negatively during development and following a lesion

En el sistema nervioso central de los mamíferos, las células gliales superan diez veces en número a las neuronas. Su número permanente estacionario durante la edad adulta, controlado por la presencia simultánea de mitógenos gliales e inhibidores de esos mitógenos. El inhibidor más abundante, la neurostatina, es el gangliósido GD1b O-acetilado en el grupo 9 del ácido siálico más externo. La neurostatina y los oligosacáridos sintéticos inhiben la proliferación de astroblastos en cultivo primario (citostáticos) y de células de gliomas (citotóxicos), tanto de roedores como de humanos, en concentración nanomolar. A esas concentraciones, la neurostatina no tuvo efecto sobre células de linaje no glial ni sobre glía madura. La neurostatina y sus análogos mostraron actividad antimitótica directa sobre las células tumorales, interfiriendo con la progresión del ciclo celular en múltiples sitios, pero también actuaron indirectamente, haciendo visibles las células tumorales al sistema inmune del huésped y activando linfocitos CD4+ y CD8+. Análogos de neurostatina podrían generar nuevos fármacos antiinflamatorios, con múltiples acciones directas e indirectas contra el crecimiento de gliomas, una patología todavía sin tratamiento clínico satisfactorio. La neurostatina es producida por las neuronas, pero el contacto de éstas con astrocitos estimula notablemente su expresión. La acción de la neurostatina puede estar mediada por numerosas proteínas receptoras, incluyendo integrinas, siglecs y receptores Toll-like (AU)

Glial cells in the central nervous system of adult mammals outnumber neurons 10-fold. Their number remains stationary throughout adulthood, controlled by the concomitant presence of mitogens and mitogen inhibitors. The most abundant inhibitor, neurostatin, is ganglioside GD1b O-acetylated on hydroxyl 9 of its outermost sialic acid. Neurostatin inhibited the proliferation of primary microglia and astroblasts in culture (cytostatic) as well as both rodent and human glioma cells (cytotoxic) at nanomolar concentrations. At those concentrations neurostatin had no effect on non-glial lineage cells or differentiated glia. Neurostatin shows direct antimitotic activity on tumoral cells, interfering with multiple signals regulating cell cycle progression. But it also promotes indirectly total destruction of experimental rat brain glioma, presumably by making it visible to the host immune system and activating CD4+ and CD8+ lymphocytes. Neurostatin could be a new anti-inflammatory agent, with multiple convergent direct and indirect actions on glioma growth, a pathology without satisfactory clinical treatment. Neurostatin is produced by neurons but its expression is up-regulated by neuron-astrocyte contact. The action of neurostatin could be mediated by a number of receptor proteins, including integrins, Toll-like receptors and siglecs (AU)

Síndrome malformación capilar-malformación arteriovenosa / Capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome

El síndrome malformación capilar-malformación arteriovenosa es una rasopatía de herencia autosómico-dominante, que se caracteriza por la presencia de malformaciones capilares cutáneas multifocales que se asocian a malformaciones vasculares y fístulas arteriovenosas en otras localizaciones de la economía. Las rasopatías incluyen un conjunto de síndromes que presentan en común mutaciones en las proteínas de la vía RAS/MAPK. Comentamos las implicaciones clínicas y las pruebas necesarias para su diagnóstico a raíz de un caso recientemente diagnosticado en nuestra unidad (AU)

Capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome is an autosomal dominant condition in which multifocal capillary malformations and arteriovenous fistulas form indifferent organs. RASopathies include a set of common syndromes that have mutations on the Ras/MAPK pathway. We discuss the clinical implications and tests necessary for its diagnosis (AU)

Tofacitinib y otros inhibidores de las cinasas en el tratamiento de la psoriasis / Tofacitinib and Other Kinase Inhibitors in the Treatment of Psoriasis

Las proteínas cinasas desempeñan un papel fundamental en las vías de señalización intracelular implicadas tanto en la proliferación celular como en la inflamación. El mejor conocimiento de estas vías metabólicas, y del mecanismo patogénico de las señales intracelulares de la psoriasis, está provocando el desarrollo e investigación de un nuevo grupo de fármacos en el tratamiento de esta enfermedad y de otros procesos inflamatorios. Los inhibidores de las cinasas son moléculas de pequeño tamaño que van a permitir un tratamiento vía oral o tópico. El futuro papel de estos fármacos dentro del arsenal terapéutico de la psoriasis está todavía por determinar, ya que la mayoría de moléculas están en fases precoces de investigación. Su hipotético coste inferior al de los tratamientos biológicos pudiera favorecer su aprobación en los próximos años. Tofacitinib, un inhibidor de las cinasas Janus, es el fármaco con investigación más avanzada y resultados prometedores (AU)

Protein kinases play a crucial role in the intracellular signaling pathways involved in inflammation and cell proliferation. Advances in our understanding of these metabolic pathways and of the role played by intracellular signaling in the pathogenesis of psoriasis have led to research in this area and the development of a new class of drugs for the treatment of psoriasis and other inflammatory processes. Since kinase inhibitors are small molecules, oral and topical treatments are possible. The future role of these molecules in the therapeutic arsenal used to treat psoriasis is as yet unknown because in most cases they are still in the early stages of research. The fact that these drugs may cost much less than biologic therapies could favor their approval in coming years. Tofacitinib, a Janus kinase inhibitor, is the drug that has reached the most advanced stage of research and has shown the most promising results (AU)

Seguridad de los análogos de insulina: qué evaluar, cómo hacerlo y cómo interpretar los resultados / Safety of insulin analogues: What to evaluate, how to do it, and how to interpret the results

La utilización casi generalizada de análogos de insulina está basada no solo en la farmacocinética de estos preparados, mucho más cercana a la fisiología de la secreción de insulina en condiciones normales, sino, además, en su eficacia y seguridad. Se ha publicado una posible asociación entre el uso de un análogo lento de insulina (glargina) y la aparición de cáncer de mama, lo que ha condicionado una inquietud en la comunidad médica sobre la seguridad de estos análogos. Resumen Para explicar el mecanismo del aumento de la actividad tumoral de los análogos de insulina es que actúan a través de los receptores de insulina (IR) y del factor de crecimiento insulínico–1 (IGF-1R) estimulando el crecimiento celular e inhibiendo la apoptosis. En este sentido, existen dos mecanismos principales: el aumento del tiempo de unión de la insulina al IR y la activación aumentada del IGF-1R. Por tanto, para evaluar la seguridad de un análogo hay que descartar su disociación más lenta al IR así como un aumento de su afinidad por el IGF-1. Esto equivale a un índice de actividad mitogénica/metabólica menor a 1. Evaluar estos aspectos sólo es posible mediante el estudio de líneas celulares y la experimentación animal, modelos reduccionistas que no siempre son extrapolables al ser humano. Hasta el momento no existen datos para poner en duda la seguridad de los análogos de insulina en general, si bien la observación de un potencial riesgo de mitogenicidad con la administración de glargina basada en estudios observacionales y en algunos estudios in vitro ha causado cierta alarma en la comunidad médica. A la espera de datos que descarten o confirmen este riesgo, es fundamental poder evaluar los datos existentes de forma crítica con el objeto de proporcionar información objetiva (AU)

The widespread use of insulin analogues is based not only on the pharmacokinetics of these preparations, which is much closer to the physiology of insulin secretion under normal conditions, but also on their safety and effectiveness. The publication of a possible association between the use of a long-acting insulin analogue (glargine) and breast cancer has caused uneasiness among the medical community regarding the safety of these analogues. The mechanism of increased tumor activity of insulin analogues is explained by the fact that they act through insulin receptors (IR) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1R), stimulating cell growth and inhibiting apoptosis. There are two major mechanisms: an increase in the binding time of insulin to IR and increased activation of IGF-1R. Therefore, to evaluate the safety of an analogue, the slower dissociation rate from its insulin receptor must be excluded, as well as the increased affinity for the IGF-1 receptor. This is equivalent to an index of mitogenic/metabolic activity of less than 1. These aspects can only be evaluated through study of cell lines and animal testing, which are reductionist models that cannot always be extrapolated to humans. To date, there are no data to question the safety of insulin analogues in general. However, the results of observational studies and some in vitro studies, suggesting a potential risk of mitogenicity with the administration of glargine, have caused some alarm among the medical community. Until now, there are no data to refute or confirm this risk and, therefore, evaluation of the existing data is crucial to obtain objective information (AU)

El neuron-derived orphan receptor-1 previene la apoptosis inducida por la hipoxia en las celulas endoteliales vasculares / NOR-1 prevents vascular endothelial cell apoptosis induced by hypoxia

Background NOR-1 is a nuclear receptor that is over expressed in human atherosclerotic plaques. This receptor is involved in endothelial cell (EC) growth induced by vascular endothelial growth factor (VEGF) and other mitogens. Our aim was to analyze NOR-1 regulation by hypoxia in EC. Results Hypoxia increased NOR-1 mRNA levels in a time- and dose-dependent manner. Hypoxia-induced NOR-1 expression was prevented by BAPTA-AM (a calcium chelator) but not by inhibitors of p38 MAPK, MEK1/2 (..) (AU)

Background NOR-1 is a nuclear receptor that is over expressed in human atherosclerotic plaques. This receptor is involved in endothelial cell (EC) growth induced by vascular endothelial growth factor (VEGF) and other mitogens. Our aim was to analyze NOR-1 regulation by hypoxia in EC. Results Hypoxia increased NOR-1 mRNA levels in a time- and dose-dependent manner. Hypoxia-induced NOR-1 expression was prevented by BAPTA-AM (a calcium chelator) but not by inhibitors of p38 MAPK, MEK1/2 or protein kinase C (PKC) pathways. Incubation of EC with blocking antibodies against VEGF or SU5614 (a VEGF-R2 inhibitor) did not prevent hypoxia-induced NOR-1 expression. Hypoxia did not significantly induce early activation of cAMP response element binding protein (CREB), a key transcription factor involved in the up-regulation of NOR-1 expression by VEGF. In contrast, reduction of hypoxia-induced HIF-1¦Á protein levels by inhibitors of the PI3K/Akt/m TOR pathway or by siRNA against HIF-1, significantly counteracted hypoxia-induced NOR-1 up-regulation. In transient transfection assays, the activity of the NOR-1 promoter construct was increased by hypoxia or by co-transfection with an HIF-1¦Á expression plasmid. We identified a hypoxia response element in the NOR-1 promoter responsible for this hypoxia-mediated effect as shown by site-directed mutagenesis and serial deletions. Finally, over-expression of NOR-1 (using a bicistronic recombinant plasmid) decreased the rate of cells undergoing apoptosis (annexin V positive/propidium iodide negative), while inhibition of NOR-1 (using specific siRNA) increased cell apoptosis. Conclusions Therefore, HIF-1 modulates the expression of NOR-1, a transcription factor that regulates the survival response of EC to hypoxia (..) (AU)

Antecedentes El neuron-derived orphan receptor-1 (NOR-1) es un receptor nuclear que esta sobreexpresado en las lesiones ateroscleraticas humanas y que participa en la proliferacion de las celulas endoteliales (CE) en respuesta al factor de crecimiento del endotelial vascular (VEGF) y a otros (..) (AU)

The effect of in vitro ã-irradiation on mitogenic responsiveness of murine lymphocytes

The objective of this study was to analyze the proliferative response of BALB/cmice lymphocytes after in vitro irradiation (0.05 to 6 Gy). The capability of irradiatedlymphocytes for proliferating without any stimulation and after activation withspecific T and B cell mitogens has been evaluated. The results show that ionizingradiation significantly inhibits spontaneous cellular proliferation and that induced bymitogens and that variations in the degree of inhibition are found depending on theinducing proliferation mitogens and the dosage applied. The conclusion drawn is thatdifferent lymphocyte populations have different radiosensitivities, being B cells moresensitive to ionizing irradiation than T cells. Besides, the effects of gamma-irradiationvary according to the different subpopulations of T cells or, alternatively, to differentT-dependent activation mechanisms (AU)

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Old hormones of the insulin family as new developmental signals

La insulina fue identificada como una hormona anabólica pancreática,responsable de la homeostasis de la glucosa, y el Factor de Crecimiento similar ala Insulina tipo I (IGF-I) como el mediador de la acción de la Hormona deCrecimiento postnatalmente. Nuevas informaciones moleculares, farmacológicas yembriológicas han ampliado el concepto del papel fisiológico de estas hormonasy sus moléculas relacionadas, particularmente del precursor de la insulina, laproinsulina, en el desarrollo de vertebrados. Los estudios de nuestro laboratoriohan demostrado que la proinsulina está expresada y es funcional antes deque aparezca el páncreas. La expresión de proinsulina en los embriones de polloy ratón muestra regulación transcripcional y post-transcripcional muy fina, conla generación de transcritos específicos embrionarios que se traducen de formasdistintas. El producto de estos mRNAs se mantiene como proinsulina sinprocesar, que protege a las células de la apoptosis excesiva durante la neurulación.En contraste, el IGF-I está expresado más tarde que la proinsulina en el embriónde pollo y comienza en el sistema nervioso. En el embrión de ratón, la generaciónde células madre neurales en cultivo ha permitido estudiar el papel de estasmoléculas en la proliferación y diferenciación de precursores neurales. Laproinsulina y el IGF-I pueden cooperar con los mitógenos (EGF y FGF2) en elcontrol de la proliferación de células madre/precursores mientras que el IGF-I esun factor esencial para la diferenciación neural. Los ratones deficientes en IGF-Ipresentan alteración de la citoarquitectura del bulbo olfatorio con disminución delnúmero de neuronas mitrales y glía radial anormal. Este artículo da una visiónglobal del importante papel de las proteínas de la familia de la insulina en eldesarrollo

Insulin was first identified as an anabolic pancreatic hormone responsible forglucose homeostasis, and Insulin-like Growth Factor (IGF-I) as the mediator of theaction of Growth Hormone on postnatal growth. New molecular, pharmacologicaland embryological information has broadened the scope of the physiological rolesof these hormones and their related molecules, particularly the insulin precursorproinsulin, during vertebrate development. Studies in our laboratory havedemonstrated that proinsulin is expressed and functional before emergence of thepancreas. Proinsulin gene expression in the chick and mouse embryo shows finetranscriptional and postrancriptional regulation with generation of specificembryonic transcripts which are differentially translated. The protein productremains as unprocessed proinsulin that protects the cells from excessive apoptosisduring neurulation. In contrast, IGF-I is expressed later than proinsulin in thechick embryo and it starts in the nervous system. In the mouse embryo, generationof olfactory bulb stem cells in culture has allowed the study of these molecules’role in the proliferation and differentiation of neural precursors. Proinsulin andIGF-I can cooperate with mitogens (EGF and FGF2) in the control of stem/precursor cells proliferation and IGF-I is an essential factor for neuraldifferentiation. Mice deficient in IGF-I present a disruption of olfactory bulbcytoarchitecture, with decreased numbers of mitral cells and abnormal radial glia.This article gives thus an overview of the important role of insulin family proteinsin development

Produccion de Beta-endorfinas por poblaciones leucocitarias estimuladas con diferentes mitógenos / Production of beta-endorphins by hamatic leucocyte population stimulated by different mitogens

Se acepta generalmente que los péptidos opioides endógenos juegan un papel fundamental en la modulación de la respuesta inmune en procesos dolorosos. Durante tres años, nuestro Departamento ha investigado una técnica capaz de realizar estudios semi-cuantitativos de las Beta-endorfinas presentes en fa superficie de células leucocitarias hemáticas. Los trabajos previos, indican que la cantidad de Beta-endorfina presente en la superficie de estas células leucocitarias no depende exclusivamente de fa cantidad de Beta-endorfina existente en el plasma de los pacientes. Existiría una tracción de la misma que sería sintetizada por las propias células inmunocompetentes. El objetivo es conocer la capacidad de producción de Beta-endorfinas por células leucocitarias hemáticas cultivadas in vitro y estimuladas con diferentes mitógenos ( Fitohematoglutinina y Concanavalina A). La población de estudio estuvo formada por 16 sujetos sanos. A todos, se les extrajo una muestra de sangre, en la que se separaron fas células de fa serie blanca mediante una técnica de gradiente de densidad. Con las células leucocitarias obtenidas de cada sujeto se hicieron tres alicuotas ajustándose fa suspensión a 2.5 millones de células/250 microlitros en medio de PBS. Una de las muestras quedó como muestra control, la segunda se estimuló con PHA y la tercera muestra con Con A. Todas las muestras se incubaron durante 24 horas y se determinó la cantidad de Beta-endorfina existente en el sobrenadante celular mediante la técnica comercial de Nichols Institute. Se observaron concentraciones de Beta-endorfinas significativamente superiores en las muestras estimuladas con PHA en relación a las muestras controles y a las muestras estimuladas con ConA (AU)

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