Two novel mutations in the BCKDK (branched-chain keto-acid dehydrogenase kinase) gene are responsible for a neurobehavioral deficit in two pediatric unrelated patients.

Inactivating mutations in the BCKDK gene, which codes for the kinase responsible for the negative regulation of the branched-chain α-keto acid dehydrogenase complex (BCKD), have recently been associated with a form of autism in three families. In this work, two novel exonic BCKDK mutations, c.520C>G/p.R174G and c.1166T>C/p.L389P, were identified at the homozygous state in two unrelated children with persistently reduced body fluid levels of branched-chain amino acids (BCAAs), developmental delay, microcephaly, and neurobehavioral abnormalities. Functional analysis of the mutations confirmed the missense character of the c.1166T>C change and showed a splicing defect r.[520c>g;521_543del]/p.R174Gfs1*, for c.520C>G due to the presence of a new donor splice site. Mutation p.L389P showed total loss of kinase activity. Moreover, patient-derived fibroblasts showed undetectable (p.R174Gfs1*) or barely detectable (p.L389P) levels of BCKDK protein and its phosphorylated substrate (phospho-E1α), resulting in increased BCKD activity and the very rapid BCAA catabolism manifested by the patients' clinical phenotype. Based on these results, a protein-rich diet plus oral BCAA supplementation was implemented in the patient homozygous for p.R174Gfs1*. This treatment normalized plasma BCAA levels and improved growth, developmental and behavioral variables. Our results demonstrate that BCKDK mutations can result in neurobehavioral deficits in humans and support the rationale for dietary intervention.

Long-chain polyunsaturated fatty acid concentration in patients with inborn errors of metabolism / Concentración de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en pacientes con errores innatos del metabolismo

Introduction: Long-chain polyunsaturated fatty acid (LCPUFA) can be provided by diet (fatty fish, eggs, viscera and human milk) or synthetised from essential fatty acids linoleic and α-linolenic acids through the microsomal pathway. However, endogenous LCPUFA synthesis is rather low, especially for docosahexaenoic (DHA), and seems insufficient to achieve normal DHA values in individuals devoid of preformed dietary supply. Inborn errors of metabolism (IEMs) are therefore diseases with a special risk for LCPUFA deficient status. Aim: Our aim was to evaluate LCPUFA status in 132 patients with different IEMs. Methods: We performed a cross-sectional study of plasma and erythrocyte LCPUFA composition of 63 patients with IEMs treated with protein-restricted diets compared with data from 69 patients with IEMs on protein-unrestricted diets, and 43 own reference values. Results: Erythrocyte and plasma DHA and arachidonic acid concentrations were significantly decreased in patients treated with protein-restriction compared with those on protein-unrestricted diets and with our reference values (p < 0.0001). In the protein-restricted group, 45% of patients showed decreased erythrocyte and plasma DHA values (only 7% and 10%, respectively in the protein-unrestricted group) (p < 0.0001). Erythrocyte and plasma DHA values correlated with the natural protein intake in patients on protein-restriction (r = 0.257; p = 0.045; r = 0.313; p = 0.014, respectively). Conclusion: Plasma and erythrocyte DHA concentrations are decreased in patients with IEMs treated with protein restriction. DHA concentration correlates with the patients' protein intake. Supplementation of patients with LCPUFA would have a beneficial influence on their nutritional status (AU)

Introducción: Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA) pueden ser suministrados por la dieta o sintetizados a partir de los ácidos grasos esenciales, linoleico y α-linolénico. La síntesis endógena de LCPUFA es escasa, especialmente la de ácido docosahe-xaenoico (DHA), e insuficiente para alcanzar los valores normales de DHA en individuos que carecen de un suministro dietético de dichos ácidos preformados. Por ello, los errores innatos del metabolismo (IEM) son enfermedades con riesgo especial de deficiencia de LCPUFAs. Objetivos: Evaluar el estado de LCPUFA en 132 pacientes con diferentes IEMs. Métodos: Estudio transversal de LCPUFA en plasma y eritrocitos de 63 pacientes con IEMs tratados con dieta restringida en proteínas comparados con 69 pacientes con IEMs con una dieta libre y 43 valores de referencia. Resultados: Las concentraciones de DHA y ácido ara-quidónico en plasma y eritrocitos se hallaron disminuidas en pacientes con restricción proteica comparados con pacientes con dieta libre y valores de referencia (p < 0,0001). El 45% de pacientes con restricción proteica mostró un descenso de DHA en plasma y eritrocitos (solo un 7% y un 10%, respectivamente en aquellos con dieta libre) (p < 0,0001). Los valores de DHA en eritrocitos y plasma correlacionaron con la ingesta de proteínas naturales en pacientes con restricción proteica (r = 0,257; p = 0,045; r = 0,313; p = 0,014, respectivamente). Conclusión: Las concentraciones de DHA en plasma y eritrocitos se hallaron descendidas en pacientes con IEMs con restricción proteica, correlacionando con la ingesta proteica de los pacientes. La suplementación de dichos pacientes con LCPUFA podría ser beneficiosa para su estado nutricional (AU)

Quality of dietary control in phenylketonuric patients and its relationship with general intelligence / Calidad del control de la dieta en pacientes fenilcetonúricos y su relación con la inteligencia general

Objectives: Assessment of the quality of dietary treatment of phenylketonuria (PKU) patients and investigation of its relationship with the general intelligence of the patients. Methods: Cross-sectional and longitudinal study of 105 PKU treated patients. The index of dietary control (IDC) was calculated as the phenylalanine (Phe) data reduction in half-year medians and the mean of all medians throughout the patient's life. We calculated four different IDCs related to age: IDC-A (< 6 years), IDC-B (6-12 years), IDC-C (13-18 years) and IDC-D (> 18 years). To evaluate the fluctuation of Phe values we calculated the standard error of the estimate of the regression of Phe concentration over age. Development quotient was calculated with the Brunet-Lezine test (< 4 years). Intelligence quotient was evaluated with the Kaufman Bit Intelligence Test (K-Bit), Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised (WISC-R) and Wechsler Adult Intelligence Scale Third Edition (WAIS III). Results: Cross-sectional study: The IDC in age groups were significantly different and so were the number of patients with good, acceptable and poor IDC related to age (p < 0.001). Sampling frequency was good in 72, acceptable in 23 and poor in 10 patients. The general intelligence (101 ± 10) correlated negatively with the IDC (p < 0.0001) and Phe fluctuations (p < 0.004). Longitudinal study: Significant differences were observed between the IDC through the patients' lifetime except in the adolescent/adult period. Conclusions: 85% of PKU patients showed good/acceptable quality of dietary control. General intelligence correlates with the IDC at all ages, which highlights the importance of good control to achieve good prognosis (AU)

Objetivos: Evaluación de la calidad del control dietético en pacientes con fenilcetonuria (PKU) e investigación de su relacióncon el nivel de inteligencia. Métodos: Estudio transversal y longitudinal de 105 pacientes PKU en tratamiento dietético. El índice de control de la dieta (IDC) se ha calculado como la reducción de los valores de fenilalanina (Phe) a las medianas de cada 6 meses y la media de todas las medianas a lo largo de la vida del paciente. Se han calculado cuatro diferentes IDC según la edad: IDC-A (< 6 años), IDC-B (6-12 años), IDC-C (13-18 años) and IDC-D (> 18 años). Para evaluar las fluctuaciones de los valores de Phe hemos calculado el error estándar de la regresión estimada de la concentración de Phe según la edad. El índice de inteligencia se ha evaluado mediante el test de Brunet-Lezine (< 4 años) y el coeficiente de inteligencia mediante Kaufman Bit Intelligence Test (K-Bit), Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised (WISC-R) y Wechsler Adult Intelligence Scale Third Edition (WAIS III). Resultados: Estudio transversal: El IDC en los diferentes grupos de edad es significativamente diferente y también lo son el número de pacientes con un IDC bueno, aceptable y malo en relación con la edad (p < 0,001). La frecuencia de controles de Phe fue buena en 72 pacientes, aceptable en 23 y mala en 10. La inteligencia general (101 ± 10) se correlaciona negativamente con el IDC (p < 0,0001) y con las fluctuaciones de Phe (p < 0,004). Estudio longitudinal: Se han observado diferencias significativas entre ICD a lo largo de la vida de los pacientes a excepción del período adolescencia/edad adulta. Conclusiones: El 85% de pacientes PKU mostraron una calidad del control de la dieta buena/aceptable. Los niveles de inteligencia general se correlacionan con el IDC en todas las edades, lo que muestra la importancia del buen control de la dieta para lograr un buen pronóstico (AU)

[Laboratory diagnosis of rare diseases]. / El laboratorio en el diagnóstico de las enfermedades raras.

Inborn errors of metabolism (IEM) are a group of diseases whose diagnosis is usually performed by quantification of several metabolites in biological fluids. The aim of this review is to report the role of the laboratory in IEM diagnosis, highlighting the methods available at present and their advantages and limitations. In conclusion, the huge number of recognized IEMs strongly advises the implementation of new high- output technologies in the laboratories devoted to IEM diagnosis. Although these technologies offer a high diagnostic ability, routine analyses are still very important, as well as consideration of several variables involved in biological sample collection and disease expression that may lead to misdiagnosis of IEMs.

Presentación tardía de una deficiencia de carbamilfosfato sintetasa 1 en un niño de 6 años / Late-onset presentation of carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency in a 6-year-old boy

No disponible

El laboratorio en el diagnóstico de las enfermedades raras / Laboratory diagnosis of rare diseases

Los errores congénitos del metabolismo (ECM),constituyen un grupo de enfermedades cuyo diagnósticose realiza habitualmente por medio de la cuantificaciónde metabolitos en fluidos biológicos. El objetivode la presente revisión es describir el papel del laboratorioen el diagnóstico de los ECM haciendo especialénfasis en los procedimientos analíticos disponibles enla actualidad, revisando sus ventajas y también suslimitaciones. En conclusión, el número tan elevado deECM que se está identificando hace necesaria la implementaciónprogresiva de nuevas tecnologías en loslaboratorios dedicados al estudio de estas enfermedades.Si bien es cierto que estas nuevas herramientashan dotado a los laboratorios de una mayor capacidaddiagnóstica, no hay que olvidar pruebas convencionalesque siguen siendo necesarias para este diagnóstico,así como toda una serie de variables que influyen en larecogida de las muestras y en la expresión de la enfermedad, que pueden conducir a fallos diagnósticos

Inborn errors of metabolism (IEM) are a group ofdiseases whose diagnosis is usually performed byquantification of several metabolites in biologicalfluids. The aim of this review is to report the role of thelaboratory in IEM diagnosis, highlighting the methodsavailable at present and their advantages andlimitations. In conclusion, the huge number ofrecognized IEMs strongly advises the implementationof new high- output technologies in the laboratoriesdevoted to IEM diagnosis. Although these technologiesoffer a high diagnostic ability, routine analyses are stillvery important, as well as consideration of severalvariables involved in biological sample collection anddisease expression that may lead to misdiagnosis ofIEMs

Deficiencia del transportador de creatina cerebral: una enfermedad neurometabólica infradiagnosticada / Cerebral creatine transporter deficiency: an infradiagnosed neurometabolic disease

Introducción. Las deficiencias de creatina cerebral constituyen un grupo de errores congénitos del metabolismo que se ha conocido recientemente e incluye las deficiencias de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT), de arginina-glicina amidinotransferasa (AGAT) y del transportador de creatina (CRTR). Aunque todos ellos se caracterizan por un déficit de creatina en el cerebro, las manifestaciones clínicas y bioquímicas son distintas. Casos clínicos. Presentamos un estudio retrospectivo de cuatro pacientes de sexo masculino con defectos del transportador de creatina diagnosticados en nuestro centro recientemente, para analizar la forma de presentación clínica, las pruebas complementarias utilizadas para su diagnóstico (resonancia magnética con espectroscopia), valoración de guanidinoacetato y relación creatina/creatinina en orina), los aspectos evolutivos y la respuesta al tratamiento. El hallazgo más significativo en estos pacientes fue el retraso del desarrollo, principalmente en el lenguaje y el retraso mental. Presentaron, además, epilepsia (tres casos), autismo (tres casos), hipotonía (un caso) y microcefalia (un caso). La resonancia magnética con espectroscopia mostró un descenso (en tres casos) o ausencia (en un caso) del pico de creatina. Se confirmó el defecto mediante un estudio de incorporación de creatina en fibroblastos y estudios moleculares del gen SLC6A8. Los pacientes con defectos del transportador están siendo tratados con arginina, dada la escasa respuesta a la creatina. Conclusión. Los defectos del transportador de creatina pueden presentarse de formas diferentes, pero predominan el retraso del desarrollo y del lenguaje y la epilepsia; su diagnóstico es sencillo y existen opciones terapéuticas

Introduction. Brain creatine deficiencies are a group of inborn errors of metabolism recently recognized which are caused by arginine: glycine amidinotransferase (AGAT) deficiency, guanidinoacetate metiltransferase (GAMT) deficiency and defects in creatine transporter (CRTR). Although all of them are characterized by a brain creatine deficiency, clinical and biochemical features are different. Case reports.We present a retrospective study about four patients of masculine sex affected of creatine transporter defects who were recently diagnosed in our centre. We describe the clinical presentation features, the different tests that we used in the diagnosis process (brain magnetic resonance spectroscopy, biochemical analysis of guanidinoacetate and creatine/creatinine ratio in urine), evolution aspects and the response to treatment. The most significative clinical feature was developmental delay mainly in expressive speech, they also presented epilepsy (three cases), autism (three cases), hypotonia (one case) and microcephalia (one case). Brain magnetic resonance spectroscopy showed a low (three cases) or an absence (one case) of creatine level. To confirm the defect we studied the creatine uptake in fibroblasts and molecular analysis of the SLC6A8/creatine transporter gene. Patients with creatine transporter deficiency are being treated with arginine, because a lack of response to creatine. Conclusion. Cerebral creatine transporter deficiency can present with different neurological symptoms but developmental and language delay and epilepsy are the most significative; diagnosis is easy and there are some therapeutical options

Orientación del retraso mental desde las enfermedades neurometabólicas / Orientation of mental retardation from neurometabolic diseases

Introducción y desarrollo. El retraso mental aislado raramentees de origen metabólico. La aplicación de un protocoloestandarizado ofrece un rendimiento diagnóstico bajo. No existe unconsenso internacional sobre qué tipo de exámenes metabólicos sehan de aplicar en pacientes con retraso mental inespecífico. Apesar de ello, y aunque es infrecuente, existen algunos errores congénitosdel metabolismo que pueden presentarse de este modo. Lostrastornos del ciclo de la urea, diferentes formas de homocistinuria,el déficit del transportador de creatina, la aciduria 4-hidroxibutírica,la enfermedad de Sanfilippo, el déficit de adenilosuccinatoliasa y algunas formas extraordinariamente infrecuentes deerrores congénitos de la glucosilación de las proteínas están entreellos. Es importante considerar en primer lugar aquellos que tienentratamiento y posibilidades de diagnóstico genético para unposible consejo familiar. Conclusiones. Más que la aplicación de unprotocolo de estudio estandarizado es imprescindible valorar meticulosamentela sintomatología asociada al retraso mental (trastornospsiquiátricos, rasgos autistas, afectación predominante del lenguaje,signos de disfunción cerebelosa, epilepsia, rasgos dismórficos),ya que en la mayoría de los trastornos se han de aplicar análisisespecíficos, no incluidos en los estudios metabólicos convencionalesy solamente disponibles en algunos centros de referencia

Introduction and development. Isolated mental retardation is rarely caused by metabolic factors. The applicationof a standardised protocol offers low diagnostic performance. There is no international agreement about what type ofmetabolic examination must be applied in patients with unspecific mental retardation. Nevertheless, and although they areinfrequent, there are a number of inborn errors of metabolism that can present in this way. Urea cycle disorders, differentforms of homocystinuria, creatine transport deficiency, 4-hydroxybutyric aciduria, Sanfilippo disease, adenylosuccinate lyasedeficit and certain extraordinarily rare congenital disorders of the glycosylation of proteins are some examples of them. It isimportant first to consider those for which treatment is available and that could be diagnosed genetically for possible familycounselling. Conclusions. Rather than applying a standardised study protocol it is essential is to perform a thorough appraisal ofthe signs and symptoms associated with the mental retardation (psychiatric disorders, autistic traits, predominant compromiseof language, signs of cerebellar dysfunction, epilepsy, dysmorphic traits), since in most disorders it is necessary to applyspecific analyses, which are not included in conventional metabolic studies and are only available in certain reference centres

Diagnóstico y tratamiento de los síndromes de deficiencia de creatina cerebral / Diagnosis and treatment of brain creatine deficiency syndromes

Aim. To review the clinical, biochemical and genetic aspects of brain creatine deficiency syndromes, as well as thetherapeutic options available. Development. Brain creatine deficiency syndrome has recently been described as a series ofinborn errors of metabolism that affect the synthesis and transport of creatine. Three metabolic defects are known: two affectsynthesis –guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) and arginine:glycine amidinotransferase (AGAT)– and one affectsthe transport of creatine. Clinically, these patients can display mental retardation, language disorders, epilepsy, autisticbehaviour, neurological impairment and movement disorders. After the clinical selection, the different defects can beidentified by a biochemical study involving the analysis of metabolites in biological fluids (guanidinoacetate and creatine/creatinine ratio). Before continuing with the molecular studies, it is important to confirm the deficiency of brain creatine bymeans of magnetic resonance imaging with spectroscopy. Diagnostic confirmation of AGAT and GAMT deficits is carried outby determining the enzymatic activity in fibroblasts or lymphoblasts, or the incorporation of creatine in the case of studiesof transport defects. The study of mutations in AGAT, GAMT (autosomal recessive inheritance) and SLC6A8 (X-linked)genes completes the diagnosis. Conclusions. Brain creatine deficiency syndromes are mainly associated to mental retardationand autism. GAMT and AGAT deficiencies respond to treatment with creatine, whereas patients with transport defects donot respond to this therapy; new therapeutic approaches are therefore being evaluated for this disease

Objetivo. Revisar los aspectos clínicos, bioquímicos ygenéticos, y las opciones terapéuticas en los síndromes de deficienciade creatina cerebral. Desarrollo. Recientemente se ha descrito elsíndrome de deficiencia de creatina cerebral como un conjunto deerrores innatos del metabolismo que afectan a la síntesis y al transportede creatina. Se conocen tres defectos metabólicos: dos afectana la síntesis –deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa(GAMT) y de arginina-glicina amidinotransferasa (AGAT)– y unoal transporte de creatina. Clínicamente, estos pacientes pueden presentarretraso mental, trastornos del lenguaje, epilepsia, comportamientoautista, deterioro neurológico y trastornos del movimiento.Tras la selección clínica, el estudio bioquímico mediante análisis demetabolitos en fluidos biológicos (guanidinoacetato y relación creatina/creatinina) permite identificar los diferentes defectos. Antes decontinuar con los estudios moleculares, es importante confirmar la deficiencia cerebral de creatina mediante resonancia magnética conespectroscopia . La confirmación diagnóstica en las deficiencias deAGAT y GAMT se realiza determinando la actividad enzimática enfibroblastos o linfoblastos, o la incorporación de creatina para elestudio del defecto de transporte. El estudio de las mutaciones en losgenes AGAT, GAMT (herencia autonómica recesiva) y SLC6A8(ligado al cromosoma X) completa el diagnóstico. Conclusiones.Los síndromes de deficiencia de creatina cerebral están asociadosprincipalmente al retraso mental y al autismo. Las deficiencias deGAMT y AGAT responden al tratamiento con creatina, mientrasque los pacientes con defectos en el transporte no responden a estaterapia, por lo que se están evaluando nuevas aproximaciones terapéuticaspara esta enfermedad

Tirosinemia tipo I: dos formas atípicas de presentación clínica / Tyrosinemia type I: two atypical forms of clinical presentation

Se exponen dos casos de tirosinemia tipo I con presentación atípica. El primero se inicia con crisis convulsivas secundarias a hipoglucemias graves. En el estudio metabólico para el diagnóstico de las hipoglucemias se detecta un perfil típico de tirosinemia tipo I en sangre y orina. El segundo caso fue un hallazgo casual en el contexto de un ingreso por bronquitis. Ambos casos siguen tratamiento con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil}-1-3-ciclohexanediona( NTBC) en combinación con dieta con bajo contenido en proteínas naturales suplementas con fórmula especial sin tirosina ni fenilalanina. En la actua.lidad no presentan alteraciones clínico-analíticas ni complicaciones

The authors describe two cases of tyrosinemia type 1 with atypical clinical presentation. The first patient presented with refractory seizure secondary to hypoglycemic episodes. The metabolic study for the differential diagnosis of hypoglycemi, revealed a pattern suggestive of tyrosinemia type I. In the second patient the presence of tyrosinemia was detected during a hospital stayowing to bronchitis. In both cases, treatment with 2-(2-nitro-4, trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexane(NTBC) combine (with a low protein diet supplemented with a tyrosine-and phenylalanine-free formula was prescribed. There have beenn no complications during the follow-up period in either case and, at the present time, the clinical and analytical findings are normal

Encefalopatía con aciduria metilmalónica y homocistinuria secundaria a un déficit de aporte exógeno de vitamina B 12 / Encephalopathy with methylmalonic aciduria and homocystinuria secondary to a deficient exogenous supply of vitamin B 12

Introducción. El déficit de aporte de vitamina B 12 puede manifestarse precozmente en los primeros meses de vida con síntomas hematológicos y neurológicos en forma de encefalopatía progresiva. Casos clínicos. Presentamos dos pacientes con anemia megaloblástica y estancamiento pondoestatural y del perímetro craneal, con afectación neurológica. Ambos presentaban un aumento de la excreción urinaria de ácido metilmalónico, así como de la homocisteína total, con concentración sérica de vitamina B 12 muy disminuida con respecto al rango normal. Los dos recibían lactancia materna exclusivamente. El estudio de las madres reveló una anemia perniciosa asintomática. El tratamiento con hidroxicobalamina dio lugar a la recuperación clínica, con progresiva normalización del desarrollo psicomotor. Conclusión. La deficiencia de vitamina B 12 por defecto de aporte materno debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de las encefalopatías graves potencialmente reversibles

Introduction. A deficient supply of vitamin B 12 can appear early during the first months of life, with haematological and neurological symptoms in the form of progressive encephalopathy. Case reports. We describe two patients with megaloblastic anaemia and halted somatic and cranial perimeter development, accompanied by neurological involvement. Both of them had an increased rate of excretion of methylmalonic acid, as well as homocysteine, in urine with extremely low serum levels of vitamin B 12 , as compared to normal values. Both patients were breastfed only. The study of the mothers revealed asymptomatic pernicious anaemia. Treatment with hydroxycobalamine led to clinical recovery and psychomotor development progressively returned to normal. Conclusions. Vitamin B 12 deficiency due to a shortage of supply from the mother must be taken into account in the differential diagnosis of possibly reversible severe encephalopathies

Errores congénitos del metabolismo con manifestaciones neurológicas de presentación neonatal / Inborn errors of metabolism with neurological symptomathology in the neonatal period

Introducción. Los errores congénitos del metabolismo (ECM) se consideran dentro del grupo de las enfermedades raras por su baja incidencia y su forma de presentación. Pueden manifestarse ya en el período neonatal. Los progresos en su conocimiento y el disponer de métodos bioquímicos más precisos permiten diagnosticar muchos ECM que hace un tiempo pasaban desapercibidos. Pacientes y métodos. Hemos revisado los 52 pacientes con ECM de debut neonatal diagnosticados en los últimos 25 años en nuestro centro y hemos valorado su forma de presentación, sus manifestaciones neurológicas, los exámenes complementarios y su evolución. Resultados. La edad media de inicio de los síntomas fue de 5 días, y la de confirmación del diagnóstico, de 88 días. Destacamos un primer grupo formado por 36 pacientes con defectos del metabolismo intermediario, en los que predominaba la hipotonía, el estancamiento ponderal y las convulsiones; un segundo grupo formado por ocho pacientes con defectos del metabolismo energético, que manifestaban trastornos del ritmo respiratorio e hipotonía, y, finalmente, 8 pacientes dentro del subgrupo de los trastornos de las moléculas complejas, en los que destacaban la hipotonía y las cataratas como síntomas más frecuentes de debut. Los síntomas neurológicos más comunes en este período fueron la hipotonía (60%), la afectación del sensorio (35%) y las convulsiones rebeldes (23%). Los exámenes complementarios de laboratorio en las primeras fases de la enfermedad orientaron hacia un ECM especialmente en los trastornos del metabolismo intermediario y energético. Por su parte, el registro electroencefalográfico y el estudio del LCR fueron importantes para el diagnóstico en muchos trastornos del metabolismo intermediario. La neuroimagen inicial fue menos orientativa, pero permitió descartar otras patologías. Más de la mitad de los pacientes con ECM de debut neonatal habían fallecido ante de los 12 meses de vida. Conclusión. Es importante sospechar estas enfermedades en el período neonatal para mejorar la precocidad diagnóstica y terapéutica y reducir la morbimortalidad

Introduction. Congenital metabolic diseases are considered as rare diseases because of their low incidence and their clinical symptoms at onset. Sometimes they can just begin in the neonatal period. Their progressive knowledge and the availabilityof specific and sensitive biochemical procedures allow us to diagnose many congenital metabolic diseases, which were not recognized some years ago. Patients and methods. We reviewed the 52 patients with congenital metabolic diseases diagnosed for the last 25 years in our centre, evaluating the clinical presentation, neurological symptoms, complementary exams and clinical evolution. Results. The mean age at onset of symptoms was 5 days and the mean age at diagnosis was 88 days of age. We considered a first group of 36 patients with inborn errors of intermediary metabolism, in whom hypotonia, weight loss and seizures are the main symptoms. The second group was composed of 8 patients with defective energy metabolism, who showed abnormal respiratory rhythm and hypotonia. Finally, we considered 8 patients with diseases of the complex molecules, who presented with hypotonia and cataracts as common symptoms at onset. The more common neurological symptoms in this period were hypotonia (60%), sensorial deficit (35%) and refractory seizures (23%). The complementary laboratory tests in the first phases of the diseases allowed us to suspect a congenital metabolic disease especially among intermediary and energy defects. EEG registration and CSF samples were important to diagnose some inborn errors of intermediary metabolism. In the first steps, the neuroimaging was less orientative, even if it allow the exclusion of other diseases. More than half of the patients with inborn errors of metabolism with onset in the neonatal period died within the first year of life. Conclusion. It is really important to suspect these diseases in the neo-natal period so as to achieve an early diagnosis and therapy which may reduce the morbimortality

Oftalmoplejía crónica progresiva externa familiar de origen mitocondrial / Familiar chronic progressive external ophthalmoplegia of mitochondrial origin

Introducción. El síndrome de oftalmoplejía crónica progresiva externa (CPEO) es una enfermedad mitocondrial caracterizada por ptosis palpebral bilateral y parálisis de la musculatura oculomotora, que se ha asociado a la presencia de grandes deleciones, únicas o múltiples, en el ADN mitocondrial (ADNmt) del tejido muscular. Caso clínico. Presentamos un caso familiar de CPEO de herencia materna que comenzó desde el nacimiento, tanto en la madre como en el hijo, y que se desarrolló progresivamente sin afectación multisistémica. Ninguno de los afectados presenta fibras rojas rasgadas en el músculo esquelético. El análisis genético mostró la presencia de una deleción única de 4.977 pares de bases, comprendida entre los nucleótidos 8.482 y 13.460, flanqueada por una repetición directa en el ADNmt del hijo. Conclusiones. A pesar del bajo porcentaje de moléculas de ADNmt con la deleción en el músculo ocular de esta paciente (15 por ciento), se sugiere que dicha deleción es la causa molecular de su presentación fenotípica. Éste es uno de los pocos casos de CPEO de herencia materna (AU)

Introduction. The syndrome of chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) is a mitochondrial disease characterized by ptosis and ophthalmoplegia that has been associated to the presence of large deletion, single or multiple, in the mitochondrial DNA of skeletal muscle. Case report. We report a familiar case of chronic progressive external ophthalmoplegia of maternal inheritance that began at birth, and developed with slow progression but with no multisistemic involvement. Non of the affected individuals had ragged-red fibers in skeletal muscle. Genetic analysis of mitochondrial DNA revealed the presence of a single deletion of 4,977 bp that encompasses the nucleotide positions 8,482 to 13,460, flanked by a direct repeat sequence. Conclusions. The amount of deleted mitochondrial DNA (15%) in this patient’s muscle suggests, even if the percentage of the mutation is low, that this deletion is the molecular cause of the phenotypic presentation of this patient. This is one of the few cases described in the literature of CPEO maternally inherited (AU)

Plasma thiols and their determinants in phenylketonuria.

OBJECTIVE: Treatment of phenylketonuria (PKU) patients consists of a phenylalanine-restricted diet supplemented with a tyrosine-, vitamin- and oligoelement-enriched amino-acid mixture. Vitamins and oligoelements may be deficient when compliance with the supplemented special formula is poor. Plasma thiol concentrations (especially homocysteine) depend mainly on B-vitamin intake. Our aim was to evaluate the plasma thiol concentrations (homocysteine, cysteine and glutathione) and their determinants (methionine, cobalamin and folate) in PKU patients under dietary treatment compared with age-matched controls. DESIGN AND SETTING: Cross-sectional study performed in a tertiary care Hospital. SUBJECTS: PKU (42) patients under dietary treatment compared with 42 age-matched controls. INTERVENTIONS: Plasma total homocysteine, cysteine and glutathione were analyzed by HPLC with fluorescence detection. Plasma phenylalanine and methionine were analyzed by ion exchange chromatography. Serum folate and cobalamin were analyzed by radioimmunoassay procedures. RESULTS: Total homocysteine concentrations were significantly lower in the PKU patients compared with the control group (Students t-test; P<0.0001). Serum folate and cobalamin were significantly higher in the PKU group (t-Student; P<0.0001) compared with controls. A significantly negative correlation was observed between total homocysteine and folate (r=-0.378; P=0.016), and between cobalamin and phenylalanine concentrations (r=-0.367; P=0.022) in the PKU group. CONCLUSIONS: Plasma total homocysteine values are lower in the PKU group than in the controls, probably because of high folate values. High phenylalanine values, an indicator of poor dietary compliance, are negatively associated with cobalamin, which might be deficient in some cases.

Homocistinuria resistente a la piridoxina y gestación / Pyridoxine-resistant homocystinuria and gestation

No disponible

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis lácticay accidentes cerebrovasculares (MELAS) en edad pediátricacon la mutación A3243G en el gen del ARNtLeu(UUR)del ADN mitocondrial / Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and cerebrovascular accidents (MELAS) in children with the A3243G mutation of the tRNA(Leu)(UUR) gene of DNA mitochondria

Objetivos. Evaluar tres pacientes afectos de síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares (MELAS) con diagnóstico en la infancia; en especial, los síntomas iniciales y la evolución clínica durante los primeros estadios en edad pediátrica, y compararlos con los descritos en otros estudios publicados sobre el tema. Pacientes y métodos. Dos varones y una mujer de 10, 11 y 13 años, a quienes se realizaron determinaciones de lactato, piruvato y aminoácidos en fluidos biológicos en condiciones basales, así como, tras pruebas funcionales y de las actividades enzimáticas de la cadena respiratoria mitocondrial, en biopsia muscular. Se analizaron también las mutaciones puntuales del ADN relacionadas con MELAS en diferentes tejidos de los pacientes y en linfocitos de sus familiares de línea materna disponibles. Resultados. Los enfermos cumplían los criterios clínicos de síndrome de MELAS. La neuroimagen demostró los accidentes cerebrovasculares. Los estudios neurofisiológicos mostraron en un paciente una miopatía y en otro una neuropatía neuroaxonal. En dos casos, el estudio oftalmológico reveló una retinitis pigmentaria y, en el transcurso de los accidentes cerebrovasculares, se observaron fenómenos transitorios de hemianopsia homónima y ceguera cortical. La biopsia muscular mostró en todos los enfermos fibras rojo rasgadas y el estudio bioquímico, un déficit enzimático de la cadena respiratoria mitocondrial. El estudio genético molecular del ADN mitocondrial (ADNmt) detectó la presencia de la mutación puntual A3243G del gen del ARNtLeu en todos los pacientes y en algunos familiares de línea materna. Conclusiones. En niños con episodios frecuentes de cefalea migrañosa, vómitos, epilepsia rebelde y fatiga debemos sospechar una enfermedad mitocondrial. Con la detección de mutaciones de ADNmt, el diagnóstico de MELAS puede realizarse sin que hayan aparecido aún todos los criterios clínicos que caracterizan este síndrome (AU)

Estudio clínico, bioquímico, neurológico y molecular de 11 pacientes que presentan mutaciones nuevas en el gen PAH / Clinical, biochemical, neurological and molecular studies of 11 patients with novel mutations of the pah gene

Introducción. La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Presenta un amplio espectro fenotípico que depende principalmente de la actividad enzimática residual, así como de otros factores, tales como genes modificadores y factores no genéticos. Este hecho nos invita a considerar que un estudio multidisciplinario de estos pacientes es realmente necesario para la mejor comprensión de la enfermedad. Objetivo. Establecer una correlación fenotipo-genotipo y clasificar nueve mutaciones nuevas según su gravedad. Pacientes y métodos. Hemos evaluado los datos clínicos obtenidos tras el estudio multidisciplinario de 11 pacientes PKU/HPA que presentan nueve mutaciones nuevas (P275S, P279fsdelC, V388delTG, N61/I62/T63fsdel5bp, P281S, P362T, H100R, I164V y Y168H) identificadas durante el estudio molecular del gen PAH realizado en Cataluña, España. Resultados y conclusión. El genotipo se correlaciona con el fenotipo bioquímico en nuestros pacientes, mientras que el fenotipo cognitivo depende de factores determinantes como el diagnóstico precoz y la dieta. Por lo tanto, aunque la PKU pueda considerarse un rasgo complejo, las mutaciones en el gen PAH son el principal determinante del fenotipo metabólico en la PKU. Una aproximación multidisciplinar es la mejor vía para la comprensión y el control de estos pacientes (AU)

Caracterización de la neuropatía en las enfermedades mitocondriales / Characterization of the neuropathy in mitochondrial disorders

Introducción. La existencia de neuropatía en las enfermedades mitocondriales ha sido descrita en distintos síndromes tales como el MELAS, el MERRF, el síndrome de Leigh, el síndrome de Kearns-Sayre, la encefalopatía mioneurogastrointestinal y la oftalmoplejía externa progresiva, siendo un componente fundamental del NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria). Sin embargo, la prevalencia general de la neuropatía y sus características dentro de las encefalopatías mitocondriales no es bien conocida. Objetivos. Caracterizar la neuropatía e intentar establecer una correlación genotipo-fenotipo. Pacientes y métodos. Se estudiaron retrospectivamente, dentro de un protocolo de estudio, 27 pacientes con diagnóstico de enfermedad mitocondrial a quienes se realizó estudios neurofisiológicos (EMG-ENG). En aquellos en los que se encontró neuropatía se analizaron las características clínicas, neurofisiológicas y genéticas. Resultados. Presentaron neuropatía un 37 por ciento de los pacientes, con una edad media de 13 años e intervalo entre 1 y 25 años. El diagnóstico sindrómico fue de siete encefalomiopatías, un MELAS, un MERRF y un NARP. Cuatro de los pacientes fueron catalogados genéticamente. En todos los pacientes excepto en dos la neuropatía fue asintomática. Las alteraciones bioquímicas observadas fueron: déficit del complejo I en tres pacientes, del complejo III en tres pacientes, déficit del complejo IV en dos y déficit de la piruvato deshidrogenasa en un paciente. El tipo de neuropatía encontrado fue diverso con predominio de la neuropatía motora de carácter axonal y sin encontrar correlaciones con el defecto bioquímico o diagnóstico genético. Conclusiones. La neuropatía es un hallazgo frecuente en las enfermedades mitocondriales y probablemente está infradiagnosticada. La forma axonal es la predominante. No hemos podido establecer correlaciones entre fenotipo y genotipo (AU)

Fármacos antiepilépticos y carnitina / Antiepileptic drugs and carnitine

Introducción. La carnitina es un ácido compuesto nitrogenado no proteico presente en todos los tejidos de los mamíferos y su actividad principal es el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial para su beta-oxidación. Desarrollo. Los niveles de carnitina se mantienen por la absorción dietética, síntesis endógena en el hígado y reabsorción renal. Alteraciones de la concentración podrían deberse a una anomalía en algunos de los mecanismos mencionados o debido a errores congénitos del metabolismo. Se ha descrito una reducción en los niveles de carnitina en pacientes con el uso de fármacos antiepilépticos (FAE).Mientras que el ácido valproico en monoterapia o en combinación con otros FAE ha sido la asociación principalmente usada, algunos estudios contradictorios han demostrado que otros FAE, especialmente carbamacepina, fenitoína y fenobarbital también producen deficiencia de carnitina en alrededor del 21 por ciento de los pacientes tratados a quienes les fue administrado. Conclusión. Este estudio se diseñó para investigar la relación entre los niveles de carnitina y la presencia de síntomas en pacientes con crisis tratados con FAE solos o en combinación (AU)

Factores de riesgo en la enfermedad cerebrovascular en la infancia / Risk factors in cerebrovascular disease in childhood

Introducción. La etiopatogenia de las enfermedades cerebrovasculares (ECV) en Pediatría es poco conocida y muy variada. La revisión de la literatura proporciona poca información práctica sobre cómo investigar a un paciente pediátrico con episodio cerebrovascular agudo. Objetivos. Identificar los factores de riesgo de accidentes cerebrovasculares en la edad pediátrica en nuestro medio y establecer protocolos de actuación. Pacientes y métodos. Realizamos un estudio retrospectivo de los pacientes ingresados en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona con el diagnóstico de infarto cerebral isquémico o hemorrágico entre enero 1984 y diciembre de 1995. Resultados. Se identificaron un total de 141 casos y se detectaron 60 causas específicas (43,7 por ciento), de entre las cuales las cardiopatías fueron el grupo etiológico más numeroso. En el 66 por ciento de los pacientes se identificaron factores de riesgo de ECV y los hallados con más frecuencia fueron: la asociación con infecciones virales inespecíficas (22) y específicas (varicela: 7 casos), deshidratación moderada (10), traumatismos craneales leves (10) y situaciones de estrés (9). Un 32,8 por ciento de los pacientes presentaban factores pretrombóticos y un 29 por ciento, anemia. De dudosa significación es el elevado porcentaje de anticuerpos anticitomegalovirus (67,1 por ciento), que aumentaba al 82,8 por ciento en los casos fallecidos (29/35). En este estudio no pudieron valorarse los papeles de la hiperhomocisteinemia ni la resistencia a la proteína C activada. Conclusiones. Este trabajo identifica los factores de riesgo de ECV en la edad pediátrica en nuestra población. Es probable que la producción de ictus en esta edad se deba a la conjunción de varios factores de riesgo, que precisarán de protocolos estructurados para su identificación. Es importante reconocer estas causas para poder planificar las estrategias de actuación en la fase aguda, así como la prevención de recurrencia, actualmente en marcha para la población adulta (AU)