Deficiencia de vitamina D en la edad adulta: presentación de 2 casos familiares de seudohipoparatiroidismo / Vitamin D deficiency in adulthood: Presentation of 2familial cases simulating pseudohypoparathyroidism

Antecedentes y objetivo El solapamiento clínico y bioquímico de diversas enfermedades del metabolismo fosfocálcico puede conllevar un erróneo diagnóstico y su consecuente abordaje clínico. Un ejemplo es el seudohipoparatiroidismo, que puede confundirse con el raquitismo dependiente de vitamina D (VDDR1) si no se hacen las determinaciones bioquímicas adecuadas. Pacientes y métodos Dos parejas de hermanos, de familias independientes, fueron diagnosticados clínicamente en la adolescencia de seudohipoparatiroidismo al presentar hipocalcemia, niveles elevados de hormona paratiroidea y valores normales o elevados de fósforo. Tras descartar alteraciones en GNAS, se realizó un estudio, mediante secuenciación masiva, de genes asociados a otros diagnósticos diferenciales. Resultados Se identificaron 2variantes genéticas en el gen CYP27B1 potencialmente asociadas con el fenotipo. Variantes patogénicas en este gen se asocian con VDDR1A. La reevaluación clínica-bioquímica de los pacientes confirmó dicho diagnóstico y se adecuó el tratamiento. Conclusiones Si bien la VDDR1A es un trastorno del metabolismo de diagnóstico infrecuente en la edad adulta, en casos de hipocalcemia con valores elevados de PTH es relevante la determinación de las formas 1,25(OH)2D3 y 25(OH)D3 de la vitamina D para alcanzar un diagnóstico correcto (AU)

Background and objective The clinical and biochemical overlap of various pathologies of phosphocalcic metabolism can lead to misdiagnosis and consequent clinical management. One example is pseudohypoparathyroidism, which can be confused with vitamin D-dependent rickets (VDDR1) if appropriate biochemical determinations are not performed. Patients and methods Two pairs of siblings, from independent families, were clinically diagnosed in adolescence with pseudohypoparathyroidism due to hypocalcaemia, elevated parathyroid hormone levels and normal or elevated phosphorus values. After ruling out alterations in GNAS, a massive sequencing study of genes associated with other differential diagnoses was carried out. Results Two genetic variants in the CYP27B1 gene potentially associated with the phenotype were identified. Pathogenic variants in this gene are associated with VDDR1A. Clinical-biochemical re-evaluation of the patients confirmed this diagnosis and treatment was adapted. Conclusions Although VDDR1A is an infrequently diagnosed pathology in adulthood, in cases of hypocalcaemia with elevated PTH values, determination of the 1,25(OH)2D3 and 25(OH)D3 forms of vitamin D is relevant to reach a correct diagnosis (AU)

Osteoma cutis: importancia del diagnóstico precoz en pseudohipoparatiroidismo / Osteoma cutis: The importance of early diagnosis in pseudohypoparathyroidism

No disponible

¿Se puede diagnosticar una enfermedad genética en base a caracteres fenotípicos? A propósito de un caso de pseudohipoparatiroidismo en Ecuador / Can a genetic condition be diagnosed based on phenotypic characteristics? A case of pseudohypoparathyroidism in Ecuador

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es un grupo heterogéneo de trastornos que tienen en común la resistencia a la hormona paratiroidea (PTH). A nivel mundial, se estima que la prevalencia es 0,79/100.0001, aunque depende del tipo de PHP analizado, y oscila entre 6,7 a 3,3 casos por millón de habitantes en Italia2 y Japón3, respectivamente. Entre 2000 y 2019 en la literatura mundial se han descrito aproximadamente 325 casos4, la mayoría de ellos en los países desarrollados, en los cuales, además, han sido documentados con estudios genéticos los subtipos de PHP. El subtipo 1a es el más común y representa el 70% de los casos1. En América Latina se han reportado 47 casos entre 2000 y 20205-10, siendo el subtipo más frecuentemente descrito el 1b, seguido del 1a ó 1c. En algunos casos por no disponer del estudio genético no es posible determinar con precisión a qué subtipo corresponden10. Describimos a continuación el caso clínico de un varón de 18 años con aspecto fenotípico de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO). (AU)

Pseudohypoparathyroidism is a rare disease of the endocrine gland. Its diagnosis should not be dismissed when hypocalcemia is accompanied by hyperphosphatemia and high levels of parathyroid hormone even if kidney failure and vitamin D deficiency do not occur. Although genetic studies provide a definitive diagnosis, biochemical tests that show hormonal resistance and phenotypic characteristics allow us to establish a diagnosis. Literature is limited in Latin America and few cases have been described. Here we report an 18-year-old male suffering pseudohypoparathyroidism and we discuss clinical characteristics, biochemical and radiographic findings, as well as treatment. (AU)

Implicaciones en pediatría del primer consenso internacional para el diagnóstico y asistencia a pacientes con pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas / Implication in Paediatrics of the First International Consensus Statement for the Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders

Desde que en 1942 Albright y colaboradores describieran por primera vez el pseudohipoparatiroidismo como la existencia de hipocalcemia e hiperfosfatemia asociadas a resistencia tisular a la hormona paratiroidea (PTH) en presencia de una función renal normal, se han realizado grandes avances en la caracterización clínica y genética de los pacientes afectos de esta enfermedad. De hecho, no solo se han identificado las alteraciones moleculares responsables, sino que se ha podido establecer que variantes en otros genes de la misma vía de señalización, PTH/PTHrP a través de la proteína Gsα, son la causa de enfermedades que comparten determinadas manifestaciones clínicas con el pseudohipoparatiroidismo. En el ámbito pediátrico, los primeros síntomas o signos que deben hacernos pensar en alteraciones en esta vía son la presencia de osificaciones subcutáneas, la braquidactilia y/o la obesidad de inicio precoz, seguidas en el tiempo por la posible aparición de resistencia a la PTH. Esta sospecha clínica deberá ser confirmada mediante un diagnóstico molecular que permita el correcto seguimiento clínico coordinado y multidisciplinar. Entre los aspectos a tener en cuenta en la atención de estos pacientes se incluye la evaluación al diagnóstico y seguimiento de la eventual presencia de resistencia a la PTH y a la hormona tirotropa (TSH), deficiencia de hormona de crecimiento (GH), hipogonadismo, alteraciones esqueléticas, alteraciones de la salud dental, obesidad, resistencia a la acción de la insulina, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión, así como osificaciones ectópicas (subcutáneas o con afectación de tejidos más profundos) y alteración del desarrollo neurocognitivo

Since Albright and co-workers described pseudohypoparathyroidism in 1942 as the combined presence of hypocalcaemia and hyperphosphataemia associated with the existence of tissue resistance to parathyroid hormone (PTH) action upon normal renal function, great advances have been made in the clinical and genetic profile of patients affected by this condition. Furthermore, not only have genetic bases of pseudohypoparathyroidism been unravelled, but also variants in other genes involved in the PTH/PTHrP signalling pathway through Gsα, have been identified as the cause of diseases that share clinical features with pseudohypoparathyroidism. In the paediatric setting, the first symptoms suggesting the impairment of this signalling pathway are the presence of subcutaneous ossifications, brachydactyly and/or early onset obesity, followed by the possible development of PTH resistance. This clinical suspicion should be confirmed by an accurate molecular diagnosis to allow for coordinated multidisciplinary clinical management. Among the features of this group of disorders, physicians should pay attention to evaluation of PTH and/or thyrotropin (TSH) resistance at diagnosis and throughout follow-up, as well as growth hormone deficiency, hypogonadism, skeletal deformities, dental impairment, obesity, insulin resistance, impaired glucose tolerance or type 2 diabetes mellitus and hypertension, as well as ectopic ossifications (either subcutaneous or affecting deeper tissues) and impairment of neurocognitive development

Wind of change in pseudohypoparathyroidism and related disorders: New classification and first international management consensus / Vientos de cambio en pseudohipoparatiroidismo y enfermedades relacionadas: nueva clasificación y primer consenso internacional

No disponible

Pseudohipoparatiroidismo 1b de diagnóstico tardío / Late diagnosis of 1b pseudohypoparathyroidism

No disponible

Seudoseudohipoparatiroidismo frente a heteroplasia ósea progresiva en ausencia de historia familiar / Pseudopseudohypoparathyroidism vs progressive osseous heteroplasia in absence of family history

No disponible

Hipocalcemia, hiperfosforemia y elevación de la paratohormona, ¿un arduo diagnóstico diferencial? / Hypocalcaemia, hyperphosphataemia and elevated parathyroid hormone, a difficult differential diagnosis?

No disponible

Aspectos clínicos en dos casos de seudohipoparatiroidismo ( Ia y Ib) y estudio molecular del locus GNAS / Clinical features of two cases of pseudohypoparathyroidism ( I a and I b) and molecular analysis of GNAS

El seudohipoparatiroidismo (PHP) es una entidad rara, caracterizada por resistencia tisular a la hormona paratiroidea (PTH). Los 2 subtipos principales, PHP-Ia y PHP-Ib, son causados por alteraciones en el gen GNAS (20q13.3), que codifica para la proteína Gsα, esencial para la acción de la PTH y otras hormonas. El PHP-Ia se asocia a diversas alteraciones hormonales, osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) y actividad reducida de Gsα. Está causado por mutaciones inactivantes del gen GNAS. El PHP-Ib presenta resistencia aislada a la PTH, sin AHO y con actividad Gsα normal o levemente baja. Se asocia a defectos en la impronta de GNAS. Se presentan 2 casos con PHP-Ia y PHP-Ib, ahondando en su clínica y en el diagnóstico diferencial frente a afecciones similares (AU)

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a rare disorder, characterized by a tissue resistance to parathyroid hormone (PTH). The two main subtypes of PHP, PHPIa and PHPIb, are caused by alterations in the GNAS locus (20q13.3), which encodes the Gs protein, essential for the action of PTH and other hormones. PHP-Ia is associated with several hormone resistances, Albright hereditary osteodystrophy (AHO), and reduced Gsα activity. It is caused by inactivating mutations in the GNAS gene. PHPIb presents with isolated resistance to PTH, without AHO and with normal to low Gsα activity. It is related to imprinting defects in GNAS. Two unrelated cases of PHP-Ia and PHP-Ib are presented here, focusing on their clinical aspects and in the differential diagnosis with similar pathologies (AU)

Seudohipoparatiroidismo neonatal transitorio: una causa rara de hipocalcemia neonatal tardía / Transient neonatal pseudohypoparathyroidism: an uncommon cause of late neonatal hypocalcemia

El seudohipoparatiroidismo neonatal transitorio es un cuadro escasamente descrito, que cursa con hipocalcemia neonatal tardía, hiperfosfatemia y niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH), lo que refleja resistencia periférica a su acción. Es una causa infrecuente de hipocalcemia neonatal tardía, y el defecto bioquímico parece residir en una inmadurez funcional de los receptores renales de la PTH. Para su corrección, se precisan aportes elevados de calcio y análogos de vitamina D. Su carácter autolimitado lo diferencia de otros seudohipoparatiroidismos persistentes. Exponemos el caso de una recién nacida pretérmino, con crecimiento intrauterino retardado, que presentó esta patología. Analizaremos los hallazgos clínicos y bioquímicos, así como el diagnóstico diferencial y el manejo de este raro trastorno(AU)

Transient neonatal pseudohypoparathyroidism is an uncommon pathology that causes late neonatal hypocalcemia, hyperphosphatemia and high levels of parathyroid hormone (PTH),which reflects peripheral resistance to its action. It is a rare cause of late neonatal hypocalcemia and the biochemical defect appears to lie in a functional immaturity of renal PTH receptors. High doses of calcium and vitamin D are necesary for its correction. Its self-limited evolution differences it with other persistent pseudohypoparathyroidism. We report a case of a premature newborn with intrauterine growth retardation who presented this pathology. We analyze the clinical and biochemical findings and differential diagnosis and management of this rare disorder(AU)

Diferente expresividad de la mutacion Asn264LysfsX35 del gen GNAS en una familia afecta de pseudohipoparatiroidismo / Different expression of the Asn264LysfsX35 mutation of the GNAS gene in a family with pseudohypoparathyroidism

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades endocrinológicas que se caracterizan por la existencia de hipocalcemia, hiperfosfatemia y resistencia tisular a la hormona paratiroidea. Se distinguen diferentes formas de PHP. El PHP-Ia es la forma más frecuente y asocia resistencia hormonal múltiple, signos clínicos de osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA) y mutaciones en el gen GNAS codificador de la proteína Gsα. El pseudoPHP (PPHP) asocia igualmente mutaciones en el gen GNAS pero cursa con OHA aislada sin anomalías endocrinas. Se presenta una familia con madre afecta de PPHP y dos hijas con PHP-Ia que comparten la misma mutación inactivadora en heterocigosis en el gen GNAS (Asn264LysfsX35). Se discute la diferente expresividad clínica así como el modelo de herencia dominante con impronta genética en el que el fenotipo de la descendencia está deteminado por el sexo del progenitor afecto (AU)

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a heterogeneous group of endocrine diseases characterised by hypocalcaemia, hyperphosphataemia and resistance to PTH. There are different forms of PHP. PHP-Ia is the most frequent form and shows multi-hormonal resistance, GNAS (Gsα) mutations and signs of Albright́s hereditary osteodystrophy (AHO). PseudoPHP (PPHP) have isolated AHO without hormonal resistance and it is also caused by GNAS mutations. We present a family that share the same inactivating GNAS mutation (Asn264LysfsX35); the mother being affected with PPHP and the two daughters with PHP-Ia. We discuss the different clinical phenotypes and the dominant mode of inheritance with genetic imprinting where the phenotype of the offspring depends on the sex of the parent affected (AU)

Seudohipoparatiroidismo tipo Ia. Una mutación original / Pseudohypoparathyroidism type Ia - A novel mutation

El seudohipoparatiroidismo tipo Ia (PHP-Ia) resulta de un déficit específico de la proteína Gsα, que se manifiesta por la resistencia a la parathormona y un fenotipo característico, denominado osteodistrofia hereditaria de Albright. Fueron identificadas varias mutaciones en el gen GNAS1 en los individuos con PHP-Ia y seudoseudohipoparatiroidismo. Una sola mutación del gen GNAS1 puede ser responsable de ambas enfermedades. Cuando la anomalía es transmitida por el padre dará lugar a un fenotipo de seudoseudohipoparatiroidismo y cuando lo es por la madre, se manifestará como un PHP-Ia. Los autores presentan el caso de un varón adolescente con PHP-Ia. El estudio del gen GNAS1 reveló la mutación c.899A >.Lys300Ile en el exón 11. Hemos identificado la misma mutación en la madre, que solo presentaba alteraciones somáticas no asociadas a resistencia a la hormona seudoseudohipoparatiroidismo. Esta es una mutación original, aún no descrita en la literatura (AU)

Pseudohypoparathyroidism Ia (PHP-Ia) results from a specific deficiency of the α subunit of stimulatory G protein, manifested by resistance to parathormone and a characteristic phenotype, referred to as Albright hereditary osteodystrophy (AHO). Several mutations were identified in the GNAS1 gene in individuals with PHP-Ia and pseudopseudohypoparathyroidism (PPHP). A single GNAS1 mutation may be responsible for both PHP-Ia e PPHP in the same family, when inherited from the maternal and the paternal allele, respectively. The authors present the case of a teenage boy with PHP- Ia. The study revealed the GNAS1 mutation c.899A>T (p.Lys300Ile) in exon 11. After the genetic study of his parents, we have identified the same mutation in the mother, who had only somatic alterations (AHO), not associated with hormone resistance (PPHP). This is an original mutation, not yet described in the literature (AU)

Pseudohipoparatiroidismo: diagnóstico genético / No disponible

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) está caracterizado por hipocalcemia e hiperfosfatemia debidas a resistencia a la hormona paratiroidea (PTH). Pacientes con PHP-Ia, generalmente, presentan otras resistencias hormonales y muestran un fenotipo característico que se conoce como osteodistrofi a hereditaria de Albright (AHO). Este mismo fenotipo también está presente en pacientes diagnosticados de pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP), que no tienen resistencia hormonal. Por otra parte, los pacientes con PHP-Ib, presentan, preferentemente, resistencia a la PTH y no tienen fenotipo de Albright. Desde el punto de vista genético, el PHP-I está causado por alteraciones en el gen GNAS o en la región 5 de este complejo locus, así, los pacientes con PHP-Ia presentan mutaciones en heterozigosis en cualquiera de los 13 exones codificantes de la proteína Gs, mientras que el PHP-Ib se debe a alteraciones en el patrón de metilación del locus GNAS. En algunos casos, esas pérdidas de metilación se asocian con microdeleciones en regiones situadas 5 al gen GNAS y que son transmitidas por la madre. El locus GNAS está sometido al fenómeno de imprinting y este hecho tiene consecuencias importantes a la hora de establecer un patrón de herencia y un adecuado consejo genético (AU)

No disponible

Genética del seudohipoparatiroidismo: bases para el consejo genético / Genetics of pseudohypoparathyroidism: bases for proper genetic counselling

El seudohipoparatiroidismo (PHP) está caracterizado por hipocalcemia ehiperfosfatemia debidas a resistencia a la paratirina (PTH). Pacientes con PHP-Ia generalmente presentan otras resistencias hormonales y muestran un fenotipo característico que se conoce como osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO). Este mismo fenotipo también lo presentan los pacientes diagnosticados de seudoseudohipoparatiroidismo (PPHP), que no tienen resistencia hormonal. Por otra parte, los pacientes con PHP-Ib, presentan, preferentemente, resistencia a la PTH y no tienen fenotipo de Albright. Desde el punto de vista genético, el PHP-I está causado por alteraciones en el gen GNAS o en la región 5’ de este complejo locus, así, los pacientes con PHP-Ia presentan mutaciones en heterocigosis en cualquiera de los trece exones codificantes de la proteína Gs , mientras que el PHP-Ib se debe a alteraciones en el patrón de metilación del locus GNAS. En algunos casos, esas pérdidas de metilación se relacionan conmicrodeleciones en regiones situadas 5’ al gen GNAS y que son transmitidas por la madre. El locus GNAS está sometido al fenómeno de imprinting y este hecho tiene consecuencias importantes a la hora de establecer un patrón de herencia y un adecuado consejo genético (AU)

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is characterized by hypocalcemia and hyperphosphatemia due to resistance to parathyroid hormone (PTH). Patients with PHP-Ia often show additional hormone resistance and characteristic physical features that are collectively termed Albright’s hereditary osteodystrophy(AHO). These features are also present inpseudopseudo hypoparathyroidism (PPHP),but patients with this disorder do not show hormone resistance. PHP-Ib patients, on the other hand, predominantly show renal PTH resistance and lack features of AHO. From the genetic point of view, PHP-I is caused by defects in the GNAS gene or in the 5’ region of this gene locus. PHP-Ia is caused by heterozygous inactivating mutations in any of the 13 exons codifying the alpha subunit of the stimulatory guanine nucleotide-binding protein (Gs ),while PHP-Ib is due to alterations in the methylation pattern of the 5’ regions of the locus, usually associated with upstreammicrodeletions that are maternally transmitted. The imprinting pattern that affects the GNAS locus has important implications for the inheritance pattern and consequently for appropriate geneticcounselling (AU)

Epilepsia de inicio tardío como primera manifestación de pseudohipoparatiroidismo / Late onset epilepsy as the first symptom of pseudohypoparathyroidism

Introducción. La epilepsia de inicio tardío se define como aquella que comienza en la vida adulta después de los 25 años de edad. El abordaje diagnóstico de la epilepsia de inicio tardío obliga a descartar, en ausencia de las causas principales, como el ictus, los tumores y trauma, la causa metabólica como plausible. La hipocalcemia persistente, aparte de sus repercusiones agudas, ocasiona graves secuelas neurológicas. Caso clínico. Paciente femenina de 61 años que acude con historia de convulsión tonicoclónica generalizada de reciente inicio y al examen físico con datos de tetania (signos de Chvostek y Trousseau), cara redonda, obesidad y anormalidades en metacarpianos. La tríada de hipocalcemia, hiperfosfatemia y la resistencia a la acción de la PTH (con niveles normales de AMPc en orina luego de estimulación con PTH) nos enmarcan el pseudohipoparatiroidismo. Conclusiones. Se considera por la historia clínica, las manifestaciones bioquímicas y los hallazgos clínicos consistentes con osteodistrofia hereditaria de Albright un pseudohipoparatiroidismo de tipo Ia en esta paciente; este tipo es el más común de estos trastornos y su herencia es autosómica dominante; se produce por una mutación detectable en la proteína Gs alfa estimuladora del complejo adenilil ciclasa (GNAS1) que se traduce en ineficacia del receptor renal de la PTH. Las metas del tratamiento son reducir y mantener los niveles de calcio y PTH, respectivamente (AU)

Introduction. The late onset epilepsy is defined like that start in the adult life after the 25 years old. The diagnostic assessment of the late onset epilepsy forces to discard, in the absence of the principal causes like stroke, tumors and trauma to the metabolic cause like plausible. The persistent hypocalcemia, apart of its acute repercussions, produces severe neurologic consequences. Case report. Feminine patient of 61 years old, that assists with a tonic clonic generalized seizure and tetany facts in the physical exam (Chvostek and Trousseau), round facies, obesity and metacarpals abnormalities. The hypocalcemia, hyperphosphatemia and resistance to parathyroid hormone (with normal levels of cAM in urine after stimulation with PTH) triad outline the pseudohypoparathyroidism. Conclusions. Consider by the clinical history, biochemical results and clinical findings consistent with Albright hereditary osteodystrophy a pseudohypoparathyroidism type Ia in this patient; is the more common form of this disorders and have a dominant pattern of inheritance, is produced by a detectable mutation in the stimulatory Gs alpha, one protein of the adenylil cyclase complex (GNAS1) that is traduced in a inefficacy of the PTH renal receptor. The main goals of treatment are reduce and maintain the serum calcium and PTH levels, respectively (AU)

Impronta genómica y endocrinología / No disponible

No disponible

Gastroenteritis eosinofílica en un paciente afectado de osteodistrofia hereditaria de Albright / Eosinophilic gastroenteritis in a patient with albright's hereditary osteodystrophy

La gastroenteritis eosinofílica es una rara enfermedad crónica, de causa desconocida, caracterizada por la infiltración del tracto gastrointestinal por leucocitos eosinófilos, que habitualmente se acompaña de eosinofilia en sangre periférica. Esta compleja enfermedad desarrolla síntomas variables, con frecuencia dolor abdominal, náuseas, diarrea, enteropatía con pérdida proteínica y malabsorción. En general, los pacientes pueden ser tratados satisfactoriamente con corticoides, pero son posibles las recidivas. Se presenta el primer caso de un paciente de 6 años afectado de osteodistrofia hereditaria de Albright (seudohipoparatiroidismo Ia) asociado a gastroenteritis eosinofílica, y se discuten las alternativas al tratamiento tradicional con corticoides (AU)

Seudohipoparatiroidismo tipo Ia de presentación pediátrica / Pseudohypoparathyroidism type Ia presenting during childhood

El seudohipoparatiroidismo tipo la es una enfermedad infrecuente, de presentación familiar, caracterizada por resistencia renal a la acción de la parathormona, resultado de una actividad defectuosa de la proteína Gs, reguladora de la síntesis del AMPe. Se asocia con anomalías fenotípicas y con defectos en otras hormonas. Describimos un caso pediátrico de presentación esporádica asociado a hipotiroidismo, en el que la presencia de una calcificación en el talón izquierdo a los 4 años de edad fue la clave para orientar el diagnóstico. Se comenta la evolución y la respuesta al tratamiento (AU)