Impact of the homozygous mutation in Nudix hydrolase 15 on myelosuppression with 6-mercaptopurine in a European girl with acute lymphoblastic leukemia: A case report / Impacto de la mutación homocigota en Nudix hidrolasa 15 sobre la mielosupresión con 6-mercaptopurina en una niña europea con leucemia linfoblástica aguda: A propósito de un caso

Una paciente pediátrica de 6 años, diagnosticada de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de riesgo intermedio, presenta milotoxicidad grave y múltiples infecciones durante la fase de inducción IB del tratamiento con 6-mercaptopurina (6-MP). En las siguientes fases del protocolo de tratamiento, que incluía también 6-MP, la paciente continúa mostrando aplasia de médula ósea y neutropenia, requiriendo numerosos ajustes de dosis e interrupciones. La dosis recomendada de 6-MP se reduce entonces al 5 %. El análisis farmacogenético, realizado en la fase de inducción IB, detectó tres polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el gen que codifica para la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), observándose un fenotipo de metabolizador normal para esta enzima. Como consecuencia, se requirió de un segundo análisis farmacogenético más completo, que reveló polimorfismos patológicos en el gen de la hidrolasa Nudix 15 (NUDT15), explicaría la mielotoxicidad observada en esta paciente. Por ello, un análisis farmacogenético completo debería llevarse a cabo con anterioridad al inicio de 6-MP y de manera rutinaria en la práctica clínica, para conseguir prevenir los efectos adversos graves y/o el fracaso terapéutico. (AU)

A 6-year-old girl diagnosed with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) presented with severe my-elotoxicity and multiple infections during phase IB induction treatment with 6-mercaptopurine (6-MP). In the sub-sequent treatment phases, which included 6-MP, the patient continued to show bone marrow aplasia and neu-tropenia, necessitating numerous dose adjustments and interruptions. The recommended dose was eventually reduced to 5 %. A pharmacogenetic analysis, conducted in induction phase IB, detected three single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of the thiopurine S-methyltransferase (TPMT) gene, and the phenotype of a normal metab-olizer was observed. As a result of a second pharmacogenetic analysis, pathological polymorphisms were revealed in Nudix hydrolase 15 (NUDT15), which may explain the patient’s myelotoxicity. Hence, a pharmacogenetic analysis performed in advance would have been able to prevent her from suffering severe toxicity and/or treatment failure. (AU)

Thiopurine adherence: a high prevalence with low impact on UC outcomes

Introduction: thiopurines are used as maintenance therapy in patients with ulcerative colitis (UC). There are contradictory results regarding the relationship between adherence to treatment and risk of relapse.Objectives: to quantify and evaluate the trends in thiopurine prescription rates, and to determine the impact and risk factors of non-adherence.Methods: analytical, observational, retrospective study of UC patients taking thiopurines included in the ENEIDA single-center registry from October 2017 to October 2019. Adult patients in clinical remission at the beginning of the study on thiopurines maintenance treatment for at least 6 months before recruitment were included. Adherence was evaluated with an electronic pharmaceutical prescription system. Adherence was considered when 80 % or more of the prescribed medication was dispensed at the pharmacy. Kaplan-Meier curves and a regression model were used to examine year-to-year treatment dispensation, and to identify factors associated with non-adherence.Results: a total of 41 patients were included, of whom 71 % were males with a mean age of 44 (14), and 26.8 % were concomitantly managed with biological therapy. Overall, 22 % were non-adherent to thiopurines. No predictive factors of non-adherence were identified. Adherence rate did not correlate with disease activity during two years of follow-up (OR 1.6; 95 % CI = 0.3-9.1). Left-sided colitis and concomitant biological treatment were related with disease relapse (p ≤ 0.01).Conclusion: adherence to thiopurines in UC patients is high (78 %). Non-adherence is not related to clinical or pharmacological factors. Adherence rate was not associated with disease activity. (AU)

Año 1979: resultados del tratamiento farmacológico de la enfermedad de Crohn / Year 1979: Results from the pharmacological treatment of Crohn's disease

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Análisis de la determinación de niveles de tiopurínicos en pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal / Laboratory determination of thiopurine levels in paediatric patients with inflammatory bowel disease

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Las tiopurinas son fármacos muy empleados para el mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Se conocen cuáles son los niveles plasmáticos óptimos, y existe controversia acerca de si reducen la necesidad de otros fármacos o son coste-efectivos. El objetivo de nuestro estudio fue describir el uso del tratamiento optimizado con tiopurínicos en pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal seguidos en nuestra unidad desde la implementación de la determinación de niveles de fármaco. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio descriptivo retrospectivo en el que se analizaron valores en plasma mediante cromatografía líquida de 6-tioguanina (6-TGN), 6-metilmercaptopurina (6-MMP) y sus cocientes, así como estado clínico y variables analíticas y demográficas de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en seguimiento en nuestra unidad. RESULTADOS: Se incluyeron 72 pacientes y se realizaron 140 determinaciones de metabolitos. En el 61,5% de las determinaciones los niveles de 6-TGN se encontraban por debajo del rango terapéutico (en 7 casos debido a falta de adherencia terapéutica), y en el 7,4% de las de 6-MMP estaban en rango de toxicidad. Tras la determinación de 77 muestras se tomó alguna actitud derivada, procediéndose a la modificación de dosis, al cambio de formulación o a la suspensión del fármaco. Únicamente 9 pacientes escalaron a fármaco biológico (13,4% del total que estaban en monoterapia). No se encontró relación entre la actividad de la enfermedad y los niveles de tiopurínicos. CONCLUSIONES: En nuestra experiencia la monitorización de niveles de tiopurinas ayudó a modificar la dosis de fármaco que recibía el paciente, adecuando sus niveles terapéuticos y evitando potencialmente la adición de nuevos fármacos

INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Thiopurines are drugs widely used in patients for the maintenance of remission in inflammatory bowel disease. The optimal plasma levels are known, but there is controversy about whether the need for other drugs is reduced or is cost-effective. The aim of this study is to describe the use of the optimised treatment with thiopurines in paediatric patients with inflammatory bowel disease followed up in this Unit since the introduction of determining the drug levels. MATERIAL AND METHODS: A descriptive retrospective study was conducted in which the plasma values of 6-thioguanine (6-TGN), 6-methyl-mercapto-purine (6-MMP), and their ratios were analysed using liquid chromatography. Other variables were collected, such as clinical status, analytical and demographic variables of patients with inflammatory bowel disease followed up in this Unit. RESULTS: A total of 72 patients were included, and 149 determinations of metabolites were performed. The 6-TGN levels were found to below the therapeutic range in 61.5% of patients (in 7 cases due to lack of adherence to therapy), and 6-MMP was in the toxicity range in 7.4%. After the determination of 77 specimens, some action was taken, such as modifying the dose, change of formula, or withdrawing the drug. Only 9 patients were scaled to a biological drug (13.4% of the total on single therapy). No association was found between the activity of the disease and the thiopurine levels. CONCLUSIONS: In our experience, the monitoring of thiopurine levels helped to modify the drug dose that the patient received, adjusting their therapeutic levels, and potentially avoiding the addition of new drugs

Tratamiento de la colitis microscópica: papel de la budesonida y nuevas alternativas en pacientes refractarios / No disponible

La colitis microscópica es una causa frecuente de diarrea crónica acuosa, con gran repercusión sobre la calidad de vida de los pacientes y que engloba a su vez dos subtipos histológicos: la colitis colágena y la colitis linfocítica. El incremento de la incidencia y de la conciencia de esta enfermedad ha dado lugar a la publicación de varios documentos de consenso internaciones en los últimos años. A pesar de ello, el uso en la práctica clínica de tratamientos con escasa evidencia científica es frecuente y existe todavía una importante heterogeneidad en el manejo de estos pacientes. En este artículo se revisa el papel terapéutico de la budesonida en la colitis microscópica y se resume la evidencia actual acerca de otros tratamientos disponibles para esta enfermedad, especialmente para el manejo de pacientes refractarios. Finalmente, se propone un algoritmo actualizado de tratamiento

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Linfoma de Hodgkin en enfermedad inflamatoria intestinal tratado con tiopurinas. Presentación de un caso y revisión de la literatura / Hodgkin's lymphoma associated with inflammatory bowel disease treated with thiopurines. A case report and review of the literature

El riesgo asociado de desarrollar una enfermedad linfoproliferativa en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un tema controvertido desde hace décadas y se discute si el riesgo se asocia a la inflamación crónica de la EII per se o a los tratamientos de la misma, especialmente los fármacos tiopurínicos (azatioprina y mercaptopurina) y los agentes anti-TNF-alfa. Presentamos un caso excepcional de un varón de 35 años diagnosticado de enfermedad de Crohn con 17 años y en tratamiento con azatioprina, que presentó años después, un linfoma de Hodgkin intestinal

The risk of developing a lymphoproliferative disease associated with inflammatory bowel disease (IBD) has been a controversial issue for decades; it is debatable whether the risk is associated with the chronic inflammation of IBD per se or its treatment, especially with thiopurine drugs (azathioprine and mercaptopurine) and anti-TNF-alfa agents. We present an unusual case of a 35-year-old man who had been diagnosed with Crohn's disease at age 17 and treated with azathioprine, presenting years later with an intestinal Hodgkin's lymphoma

Experiencia en práctica clínica de optimización de tiopurinas mediante determinación de sus metabolitos en la enfermedad inflamatoria intestinal / Clinical experience of optimising thiopurine use through metabolite measurement in inflammatory bowel disease

INTRODUCCIÓN: El tratamiento con tiopurinas puede optimizarse determinando la concentración de sus metabolitos. PACIENTES Y MÉTODOS: Análisis retrospectivo sobre una base de datos prospectiva, con inclusión de 31 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento con tiopurinas, que presentaban respuesta insuficiente. Se determinaron los metabolitos de tiopurinas en plasma (6-tioguanina, 6-TGN y 6-metilmercaptopurina, 6-MMP) por cromatografía líquida de alta eficacia (Laboratorios Cerba, Barcelona) ajustando el tratamiento de acuerdo a resultados. Tras 6 meses se reevaluó la respuesta clínica. RESULTADO: A pesar de la dosis adecuada teórica de tiopurinas un 45,6% de los pacientes estaba infradosificado (sospechándose falta de adhesión al tratamiento en un 6,45% del total) y un 16,2% sobredosificado o metabolizaba por ruta metabólica alternativa. Tras ajustar a partir de niveles de metabolitos, solo el 25,8% (8/31) requirió biológico, mientras que el 74,2% de los casos (23/31) se manejó mediante optimización. DISCUSIÓN: La monitorización del tratamiento con tiopurinas mediante determinación de sus metabolitos puede ser utilizada para valorar pacientes no respondedores, antes de sustituir o complementar dichos fármacos con otros alternativos (biológicos, por lo general), con los consiguientes aumentos de toxicidad potencial y coste. Se puede rescatar a pacientes infradosificados, identificar aquellos que presentan una desviación en la ruta metabólica en los que se podría plantear una terapia con dosis bajas de AZA asociada a alopurinol, o aquellos en los que los datos sugieran falta de adhesión al tratamiento. En 3 de cada 4 pacientes puede evitarse la escalada a biológico

INTRODUCTION: Thiopurine therapy can be optimised by determining the concentration of the drug's metabolites. PATIENTS AND METHODS: Retrospective analysis on a prospective database of 31 patients with inflammatory bowel disease who failed therapy with thiopurines. Thiopurine metabolites (6-thioguanine, 6-TGN and 6-methylmercaptopurine, 6-MMP) were measured by high-performance liquid chromatography (Laboratorios Cerba, Barcelona) and treatment was duly adjusted in accordance with the results. Clinical response was reassessed after six months. RESULT: Despite the appropriate theoretical dose of thiopurines being administered, the dose was insufficient in 45.6% of patients (nonadherence to treatment suspected in 6.45%) and 16.2% received an excessive dose or the drug was metabolised by other metabolic pathways. After treatment was optimised based on metabolite levels, only 25.8% (8/31) were prescribed a biological agent, while 74.2% of cases (23/31) were managed through dose optimisation alone. DISCUSSION: Monitoring thiopurine metabolite levels may help clinicians to assess non-responsive patients before adding or switching to another drug (generally a biological agent), thereby avoiding any additional costs or potential toxicity. This strategy may also help to identify patients receiving an insufficient dose and those with an alternative metabolic pathway, who could be candidates for low-dose AZA with allopurinol, as well as patients who are suspected of being non-adherent. In three out of four patients, switching to a biological agent can be avoided

Hipertensión portal idiopática secundaria a tratamiento tiopurínico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal / Idiopathic portal hypertension regarding thiopurine treatment in patients with inflammatory bowel disease

Introducción: entre los efectos adversos hepáticos secundarios al tratamiento tiopurínico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), se ha descrito la posibilidad de desarrollar hipertensión portal idiopática. Esta patología de etiología y prevalencia real inciertas puede comprometer el pronóstico de estos pacientes, por lo que se debe tener un alto grado de sospecha para su diagnóstico precoz. Material y métodos: se ha llevado a cabo un estudio transversal en una cohorte de pacientes con EII en seguimiento en nuestra unidad para determinar la prevalencia del diagnóstico de HTP idiopática (HTPI) y su relación con el tratamiento tiopurínico. Resultados: en nuestro centro, en el momento del análisis había 1.419 pacientes en seguimiento por enfermedad inflamatoria intestinal. De estos, 927 pacientes se encuentran bajo tratamiento con fármacos tiopurínicos (o lo han estado durante la evolución de su enfermedad), lo que supone el 65,3% de la población: 689 pacientes con azatioprina (74,3%) y 238 con 6-mercaptopurina (25,7%). En total, se identificaron 4 pacientes con EII tipo enfermedad de Crohn con hipertensión portal idiopática en probable relación con el tratamiento tiopurínico, lo que supuso un 4,3% del total, es decir, una incidencia de 4,3 casos por cada 1.000 pacientes con EII tratados con tiopurínicos. Las características basales de los pacientes se describen en la tabla I. El 75% de los pacientes debutó con signos o síntomas de hipertensión portal: 1 paciente con encefalopatía hepática y 2 pacientes con hemorragia digestiva por varices esofágicas. Solo un paciente se encontraba asintomático, pero se sospechó el diagnóstico de HTP por trombopenia aislada. No obstante, cabe destacar que todos los pacientes presentaban trombopenia previamente aunque no se había sospechado el diagnóstico de HTP a pesar de un exhaustivo estudio. A todos los se realizó ecografía abdominal con fibroscan, cateterismo de venas suprahepáticas, así como biopsia hepática como parte del estudio etiológico de hipertensión portal. En la ecografía abdominal se objetivaron datos indirectos de HTP en todos los pacientes (como esplenomegalia), descartándose asimismo cirrosis hepática. El fibroscan mostraba datos de fibrosis hepática significativa (F2-F3). Además, a todos los pacientes se les realizó una angiorresonancia en la que se descartó trombosis del eje esplenoportal como causa de HTP. Por último, la anatomía patológica de la biopsia hepática descartó la presencia de cirrosis hepática, apoyando el diagnóstico de HTP idiopática (Tabla II). Conclusiones: la hipertensión portal idiopática secundaria a tratamiento tiopurínico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es un fenómeno poco frecuente, pero ha de ser tenido en cuenta en el diagnóstico diferencial para un diagnóstico precoz, principalmente en pacientes con tratamiento tiopurínico de larga evolución. La presencia de trombopenia es a menudo el único factor predictor de su desarrollo en fases preclínicas (AU)

Introduction: The possibility of developing idiopathic portal hypertension has been described with thiopurine treatment despite compromises the prognosis of these patients, the fact its true prevalence is unknown. Material and methods: A cross-sectional study was conducted in a cohort of inflammatory bowel disease (IBD) patients followed at our unit, to determine the prevalence of diagnosis of idiopathic portal hypertension (IPH) and its relationship with thiopurine treatment. Results: At the time of the analysis, 927/1,419 patients were under treatment with thiopurine drugs (65%). A total of 4 patients with IBD type Crohn’s disease with idiopathic portal hypertension probably related to the thiopurine treatment were identified (incidence of 4.3 cases per 1,000). Seventy-five percent of patients started with signs or symptoms of portal hypertension. Only one patient was asymptomatic but the diagnosis of IPH because of isolated thrombocytopenia is suspected. However, note that all patients had thrombocytopenia previously. Abdominal ultrasound with fibroscan, hepatic vein catheterization and liver biopsy were performed on all of them as part of the etiology of portal hypertension. In the abdominal ultrasound, indirect portal hypertension data were observed in all patients (as splenomegaly) cirrhosis was also ruled out. The fibroscan data showed significant liver fibrosis (F2-F3). Conclusion: Idiopathic portal hypertension following thiopurine treatment in IBD patients is a rare occurrence, but it must be borne in mind in the differential diagnosis for early diagnosis, especially in patients undergoing thiopurine treatment over a long period. The presence of thrombocytopenia is often the only predictor of its development in the preclinical stage (AU)

Coexistencia de enfermedad de Crohn y trombocitopenia inmune primaria y sus implicaciones en el tratamiento / Co-existence of Crohn's disease and primary immune thrombocytopenia and its implications in treatment

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Efectos adversos de las tiopurinas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal / Adverse events of thiopurine immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease

Antecedentes Las tiopurinas son los inmunosupresores más utilizados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.ObjetivosEvaluar la incidencia de eventos adversos (EA) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina (AZA) o con 6-mercaptopurina (MP) en nuestro hospital, las características de dichos efectos, la distribución de los factores socio-demográficos y los posibles factores predisponentes.MétodosSe incluyeron 377 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que fueron diagnosticados hasta 2008 y que recibieron AZA o MP durante el curso de su enfermedad. Se recogieron retrospectivamente datos demográficos, clínicos y de laboratorio sobre su enfermedad e información detallada sobre cualquier EA.ResultadosCincuenta y un pacientes tuvieron algún tipo de EA con AZA o MP (13,5%), y el 11% suspendieron el tratamiento por toxicidad. Se observó una asociación estadísticamente significativa con la enfermedad de Crohn (p=0,008). Hubo mielotoxicidad en 18 pacientes (4,8%) con un tiempo medio de aparición de las anomalías en los análisis de laboratorio de 16 meses. Nueve pacientes presentaron toxicidad hepática secundaria a estos fármacos (2,4%), uno de ellos desarrolló hiperplasia nodular regenerativa e hipertensión portal. Diez pacientes sufrieron pancreatitis aguda (2,7%) con un tiempo medio de aparición de 27 días y una asociación estadísticamente significativa con la enfermedad de Crohn (p=0,03) y tabaquismo (p=0,01). Quince pacientes presentaron intolerancia gastrointestinal (4%), pero cinco pudieron continuar con la medicación administrada en dosis fraccionadas o tras cambiar a MP.ConclusionesLas tiopurinas presentan un porcentaje significativo de EA (13,5%), que si bien suelen ser leves, nos obligan a hacer un seguimiento de todos los casos y, en algunos incluso a suspender el tratamiento(AU)

Background Thiopurine immunomodulators are the most commonly used immunosuppressants in inflammatory bowel disease.AimsTo evaluate the incidence of adverse events (AE) in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine (AZA) or 6-mercaptopurine (MP) in our hospital, the features of these effects, the distribution of socio-demographic factors, and the possible predisposing factors.MethodsWe included 377 patients with inflammatory bowel disease who were diagnosed through 2008 and who received AZA or MP during the course of their disease. We collected retrospective demographic, clinical, and laboratory data about their disease and detailed information on any AE.ResultsFifty-one patients had some form of AE with AZA or MP (13.5%) and 11% discontinued therapy because of toxicity. Statistically significant association with Crohn's disease was found (P=.008). Myelotoxicity occurred in 18 patients (4.8%) with a mean time of laboratory abnormalities appearing after 16 months. Nine patients had hepatotoxicity secondary to these drugs (2.4%); one of them developed nodular regenerative hyperplasia and portal hypertension. Ten patients had acute pancreatitis (2.7%) with a mean time occurrence of 27 days and a statistically significant association with Crohn's disease (P=.03) and smoking (P=.01). Fifteen patients had gastrointestinal intolerance (4%) but 5 were able to continue with medication given in divided doses or switching to MP.ConclusionsThiopurine immunomodulators have a significant percentage of AE (13.5%), which, although usually mild, forced us to follow up all cases and sometimes even suspend treatment(AU)

Optimización del tratamiento con azatioprina: determinación de la actividad de tiopurina metiltransferasa y las concentraciones de metabolitos tiopurínicos / Optimising azathioprine treatment: determination of thiopurine methyltransferase activity and thiopurine metabolites

Introducción: la determinación de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) nos permite pautar la dosis inicial individualizada de azatioprina (AZA). Las determinaciones de los metabolitos tiopurínicos de la AZA, la 6-tioguanina (6-TGN) y la 6-metilmercaptopurina (6-MMP) se han descrito como nuevos marcadores de la actividad del fármaco. Objetivos: describir el fenotipo de TPMT en nuestra población y relacionar los valores de los metabolitos tiopurínicos con la actividad terapéutica y los efectos adversos. Material y métodos: se recogieron retrospectivamente los valores de TPMT de 107 pacientes y de 6-TGN y 6-MMP de 18 pacientes en tratamiento con AZA (8 con enfermedad de Crohn, 5 con colitis ulcerosa y 5 con hepatitis autoinmune). Resultados: la media de determinación de TPMT fue 20,19U/ml. Ninguno presentó actividad de TPMT menor que 5U/ml. De los 18 pacientes, 13 mostraron concentraciones subterapéuticas de 6-TGN (<235pmol/8×108 hematíes). El 45% de los pacientes mantuvieron remisión clínica. La media de concentración de 6-TGN en los pacientes en remisión fue 259pmol/8×108 hematíes frente a 209pmol/8×108 hematíes en los no respondedores (p=0,37). Hay una relación inversa (r=−0,28) entre los valores de TPMT y los de 6-TGN. En 6/18 pacientes encontramos toxicidad: 5 con leucocitopenia y uno con hiperamilasemia. Conclusiones: la determinación de TPMT y la monitorización de los metabolitos tiopurínicos nos permite optimizar tratamiento con AZA, aunque son necesarios nuevos estudios que permitan el correcto conocimiento de los intervalos de efectividad terapéutica y toxicidad (AU)

Introduction: Individualised doses of azathioprine (AZA) may be prescribed by monitoring the levels of the enzyme thiopurine methyltransferase (TPMT). The measurements of thiopurine metabolites of AZA, 6-thioguanine (6-TGN) and 6-methylmercaptopurine (6-MMP), have also been reported as new markers of AZA activity. Objectives: To describe TPMT phenotype in our population and to establish a relationship between thiopurine metabolites,and therapeutic activity and adverse effects. Material and methods: Data on TPMT were retrospectively collected from 107 patients, and 6-TGN and 6-MMP levels in 18 patients currently on treatment with AZA (Crohn’s disease 5, ulcerative colitis 5, autoimmune hepatitis 5). Results: Mean value of TPMT was 20.19U/ml. None of the patients had a TPMT activity<5U/ml. Of the 18 patients on treatment, 13 showed sub-therapeutic levels of 6-TGN (<235pmol/8×108 red blood cells). Clinical remission was maintained in 45% of patients. Mean levels of 6-TGN in patients with clinical remission were 259pmol/8×108 red blood cells versus 209pmol/8×108 red blood cells in non-responders (p=0.37). There was an inverse relationship (r=−0.28) between TPMT and 6-TGN levels. Toxic effects occurred in 6 of 18 patients, with leukopenia in 5 and hyperamylasemia in 1. Conclusions: Determination of TPMT and monitoring of thiopurine metabolites allows AZA treatment to be optimised, although further studies are necessary to establish therapeutic effectiveness and toxicity ranges (AU)

Eosinophilic oesophagitis: clinical manifestations and treatment options. The role of the allergologist

Eosinophilic oesophagitis (EO) is an infrequent disorder that is currently underdiagnosed. It has been described in both adults and in children, and is more prevalent among males. The etiology of EO is not clear, though atopy has been suggested as playing an important role in the development of the disease.The clinical presentation of EO is varied, and a differential diagnosis with other digestive tract disorders is required — particularly gastro-oesophageal reflux. Dysphagia and food bolus impactation within the oesophagus are the most characteristic symptoms. Diagnostic confirmation is obtained from multipleoes ophageal biopsy, with the detection in some sample or samples of over 15 eosinophils per high-magnification microscopic field. An allergological study is needed to evaluate the existence of allergens (perennial or seasonal environment alallergens and food allergens) responsible for the eosinophilic infiltration found at oesophageal level.There is no specific treatment for EO, and topical corticosteroids (swallowed) are currently the pharmacological treatment of choice. Dietary therapy in children with food allergy as the causal factor may prove effective, though the existence of polysensitisation complicates the correct implementation of such treatment. Oesophageal dilatation is reserved for cases with severe dysphagia, and is not without complications. Treatment with anti-IL-5, antileukotrienes, azathioprine, 6-mercaptopurine, anti-IgE,etc., could constitute alternatives to topical corticosteroids, although information is still lacking on their long-term safety and efficacy in the paediatric population

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Si un paciente con enfermedad de Crohn se mantiene en remisión 4 años con azatioprina (o mercaptopurina), ¿debemos suspenderla? / No disponible

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Actualización en el tratamiento de la colitis ulcerosa / Update on the treatment of ulcerative colitis

En la DDW 2008, en lo referente a la colitis ulcerosa destacaque se han presentado los resultados preliminares de la administraciónde dexametasona encapsulada y administrada enperfusión intravenosa, con resultados muy prometedores eneficacia y seguridad para los pacientes que precisan corticoides.Los datos sobre aminosalicilatos apuntan a las ventajas,porque facilitan una mejor adherencia, de un menor númerode administraciones al día tanto en la inducción de la remisióncomo en el tratamiento de mantenimiento, ya sea en adminitraciónoral o en forma de supositorios. Respecto a los inmunosupresorestiopurínicos, se han aportado datos sobre sufarmacocinética y, especialmente, sobre su perfil de seguridad.Las aportaciones sobre fármacos biológicos, anti-TNF(factor de necrosis tumoral), han sido las derivadas de los subanálisisde los estudios pivotales ACT. Respecto a nuevostratamientos, se han presentado los resultados sobre la eficaciade los probióticos (VSL#3) en la inducción de remisión,asociados a los salicilatos(AU)

The present article reports highlights on the treatment ofulcerative colitis presented at Digestive Disease Week 2008.On the basis of the preliminary results presented, intravenousinfusion of encapsulated dexamethasone may help toimprove outcomes, both in terms of efficacy and toxicity inpatients requiring steroids. Once-daily dosing of 5-ASA/mesalamine is likely to be well received by patientsnow that this dosing regimen appears to be as effective asmultiple daily dosing both in inducing remission and asmaintenance therapy, whether administered orally or as asuppository. New data on the pharmacokinetics and toxicityof immunosuppressive agents and data extracted fromthe pivotal ACT studies (infliximab for ulcerative colitis)were presented. Among the newer agents in the pipeline, aprobiotic preparation (VSL#3) may prove helpful in inducingremission in patients with ulcerative colitis associatedwith 5-ASA(AU)

Optimización del tratamiento inmunomodulador con azatioprina o 6-mercaptopurina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal / Optimization of immunomodulatory treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease

Antecedentes: Hay una información limitada respecto al uso óptimo de los inmunosupresores tiopurínicos en la enfermedad inflamatoria intestinal, sin que esté completamente clarificada su posología, eficacia y toxicidad. Objetivo: Evaluar la evolución clínica y los efectos adversos de los inmunosupresores tiopurínicos en condiciones de práctica clínica (efectividad) y las posibles variables asociadas. Métodos: Los datos se obtuvieron de una base de datos de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que iniciaban tratamiento inmunosupresor con azatioprina o mercaptopurina con un idéntico seguimiento preestablecido. Se definieron los conceptos de remisión para cada indicación, recidiva y toxicidad, y se analizaron las posibles variables clínicas, biológicas y demográficas (análisis multivariante) relacionadas. Resultados: Un total de 150 cursos de tratamiento se evaluaron en 126 pacientes. En 118 cursos en los que la indicación fue la inducción de la remisión clínica, ésta se alcanzó en el 62% de los pacientes y se mantuvo durante una media de 52 meses. La enfermedad perianal fue la única variable que se asoció con una peor respuesta. En el 34% de los cursos se detectaron efectos adversos y éstos fueron la principal causa de retirada del fármaco. La dosis plena de inicio (odds ratio [OR] = 4,26; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,12-16,32) y el cotratamiento con infliximab (OR = 5,6; IC del 95%, 1,17-27,1) se asociaron significativamente con una mayor retirada del fármaco por efectos adversos. Conclusiones: Algunas variables fenotípicas y farmacológicas (posología y cotratamientos) pueden tener una notable influencia en el perfil de efectos secundarios y, por tanto, en la efectividad de los inmunusupresores tiopurínicos en la enfermedad inflamatoria intestinal

Background: There is limited information on the optimal use of thiopurinic immunomodulators in inflammatory bowel disease (IBD) and the dosage, efficacy and toxicity of these drugs has not been clearly established. Aim: To evaluate clinical outcomes and the toxicity of thiopurinic immunomodulators in clinical practice (effectiveness), as well as possible associated variables. Methods: Data were obtained from a database of patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease who started treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine with an identical predetermined schedule and follow-up. Remission, relapse and toxicity were defined and analyzed and their relationship with clinical, biologic and demographic variables was evaluated with multivariate analysis. Results: We evaluated 150 courses of treatment in 126 patients. Treatment was given to induce clinical remission in 118 courses and 62% of the patients reached this outcome, which was maintained for a mean of 52 months. The only variable associated with poor response was perianal disease. Adverse events were detected in 34% of the courses and were the main cause of treatment withdrawal. Factors significantly associated with withdrawal due to adverse events were starting with full doses of thiopurinic drugs (OR, 4.26; 95% CI, 1.12-16.32) and cotreatment with infliximab (OR, 5.6; 95% CI, 1.17-27.1). Conclusions: Some clinical variables such as disease phenotype, the use of full doses of thiopurinic drugs from the start of treatment, and co-treatments can have a notable influence on adverse effects and thus on the effectiveness of this therapy in IBD

Monitorización de la tiopurina metiltransferasa y de los metabolitos tiopurínicos para optimizar el tratamiento con azatioprina en la enfermedad inflamatoria intestinal / Monitoring of thiopurine methyltransferase and thiopurine metabolites to optimize azathioprine therapy in inflammatory bowel disease

La determinación de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) y de los metabolitos tiopurínicos (nucleótidos de la 6-tioguanina y 6-metilmercaptopurina) podría ser útil para monitorizar de forma individualizada la dosis de azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la TPMT en la población general sigue una distribución trimodal, en la que aproximadamente el 0,3% de los individuos son homocigotos para el alelo de baja actividad. Se ha demostrado una notable correlación entre el fenotipo o el genotipo de baja actividad de la TPMT y el riesgo de mielotoxicidad. Los pacientes con un genotipo o fenotipo homocigoto de alta actividad de la TPMT deberían recibir dosis de inmunosupresores que hayan demostrado ser claramente eficaces. Por el contrario, en los pacientes con genotipo o fenotipo homocigoto de baja actividad de la TPMT se debería contraindicar el empleo de AZA/6-MP o, en todo caso, sería obligado administrar dosis muy reducidas de estos fármacos. En cualquier caso, es importante recalcar que el déficit de TPMP explica únicamente un porcentaje de los casos de mielotoxicidad, por lo que los controles analíticos periódicos deben seguir realizándose en los pacientes que reciben AZA/6-MP, a pesar de que la función de esta enzima sea normal. Actualmente no está establecida la utilidad de determinar de forma sistemática los metabolitos tiopurínicos en los pacientes tratados con AZA/6-MP, y su cuantificación está limitada, en todo caso, a algunas circunstancias problemáticas, como la ausencia de respuesta al tratamiento tiopurínico o la aparición de efectos adversos tras éste. Se precisan estudios aleatorizados que comparen la estrategia habitual de dosificación de la AZA/6-MP (basada únicamente en el peso del paciente) frente a la monitorización individualizada (basada en la cuantificación de la actividad de la TPMT y/o de los metabolitos tiopurínicos) para po der concluir definitivamente cuál es la alternativa más adecuada

Determination of the activity of thiopurine methyltransferase (TPMT) and of thiopurine metabolites (6-thioguanine and 6-methylmercaptopurine nucleotides) could be useful for individualized monitoring of azathioprine (AZA) and 6-mercaptopurine (6-MP) doses. TPMT activity in the general population follows a trimodal distribution, in which approximately 0.3% of the population is homozygotic for the low-activity allele. A notable correlation has been observed between the low TPMP activity genotype or phenotype and the risk of myelotoxicity. Patients with a high TPMT activity genotype or homozygous phenotype should receive immunosuppressive doses that have clearly been demonstrated to be effective. In contrast, in patients with a low TPMT activity genotype or homozygous phenotype, the use of AZA/6-MP should be contraindicated or only very small doses should be administered. Importantly, TPMP deficiency explains only some cases of myelotoxicity and consequently periodic laboratory testing should be performed in patients receiving AZA/6-MP, even though TPMP function may be normal. Currently, the utility of routine thiopurine metabolite determinations in patients undergoing AZA/6-MP therapy has not been established and this practice should be limited to specific situations such as lack of response to thiopurine therapy or the occurrence of thiopurine-related adverse effects. Randomized trials comparing the routine strategy of AZA/6-MP dosing (based exclusively on the patient's weight) versus individualized monitoring (based on quantification of TPMP activity and/or thiopurine metabolites) are required before definitive conclusions on the most effective alternative can be drawn

Veinte años de experiencia en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda / Twenty years of treating childhood acute lymphoblastic leukemia

Antecedentes Los factores pronósticos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) son la base del tratamiento adaptado al grupo de riesgo. Objetivos Analizar los factores de riesgo convencionales y establecer un modelo predictivo de recaída en nuestra serie, tras 20 años de experiencia en el tratamiento de la LLA. Pacientes y método Realizamos un análisis multivariante de los factores pronósticos convencionales en el tratamiento de la LLA y los comparamos con los grupos de riesgo del protocolo de tratamiento Berlín-Frankfurt-Münster (LLA-BFM), en nuestra unidad. Resultados Entre 1984 y 2004, un total de 232 niños fueron diagnosticados de LLA y tratados siguiendo el protocolo BFM en sus diferentes versiones (BFM83, BFM86, BFM90 y BFM95). La supervivencia libre de episodios de la serie fue de 79,4 % (IC 95 %: 72,7-85,4). La supervivencia global de los pacientes que recayeron fue de 10,72 % (IC 95 %: 6-27,3). La única variable predictora en el análisis multivariante fue el número de leucocitos al diagnóstico mayor de 80.000/ml (hazard ratio [HR]: 4,63; IC 95 %: 1,61-13,3; p 5 0,004). La sensibilidad y especificidad del número de leucocitos al diagnóstico mayor de 80.000/ml para predecir la recaída fue en nuestra serie de 31,4 y 87,5, respectivamente. La sensibilidad y especificidad de los grupos de riesgo BFM para predecir la recaída fue de 25 y 85,9, respectivamente. Conclusiones El número de leucocitos al diagnóstico mayor de 80.000/ml o los grupos de tratamiento adaptados al riesgo según las variables convencionales no tienen suficiente sensibilidad y especificidad para identificar las recaídas

Background Conventional prognostic factors for relapse in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) are the main basis of risk-stratified treatments. Objectives To analyze conventional risk factors for relapse and design a predictive model for relapse in our series, after 20 years of experience in treating ALL. Patients and method We performed a multivariate analysis of conventional prognostic factors in the treatment of ALL in our unit and compared them with the risk groups in the Berlin-Frankfurt-Münster (BFM-ALL) treatment protocols. Results Between 1984 and 2004, 232 children were diagnosed with ALL and treated according to the different versions of the BFM protocols (BFM83, BFM86, BFM90 and BFM95) at the Hospital Niño Jesús, Madrid, Spain. The event-free survival for all patients was 79.4 % (95 % CI: 72.7-85.4). Overall survival among patients who relapsed was 10.72 % (95 % CI: 6-27.3). The only significant prognostic factor for relapse identified by multivariate analysis was leukocyte [white blood cell (WBC)] count higher than 80,000/ml at diagnosis (hazard ratio [HR]: 4.63; 95 % CI: 1.61-13.3; p 5 0,004). The sensitivity and specificity of WBC in predicting relapses were 31.4 % and 87.5 %, respectively. The sensitivity and specificity of BFM risk group stratification in predicting relapses were 25 and 85.9 respectively. Conclusions A leukocyte count at diagnosis higher than 80,000/ml and BFM risk-stratified treatment have insufficient sensitivity and specificity to identify relapses

Nevos plantares múltiples posquimioterapia / Multiple post-chemotherapy plantar nevi

La inducción de múltiples nevos melanocíticos en niños tras el tratamiento quimioterápico ha sido documentada en la literatura especializada. Parece ser que esta situación está más relacionada con el estado de inmunosupresión generado que con algún agente específico utilizado. Presentamos el caso de una niña de 12 años que presentó múltiples nevos melanocíticos plantares tras seguir tratamiento poliquimioterápico por una leucemia linfática aguda. Ninguna de las lesiones mostraba signos clínicos de alarma. Aunque en ningún caso descrito de nevos melanocíticos posquimioterapia se ha documentado la degeneración a melanoma, la presencia de un elevado número de nevos melanocíticos constituye un factor aceptado de riesgo de melanoma y parece conveniente el seguimiento clínico estrecho de estos pacientes

The induction of multiple melanocytic nevi in children after chemotherapy has been documented in the literature. This situation apparently has more to do with the state of immunosuppression that is produced than with any specific agent used. We present the case of a 12-year-old girl who presented with multiple plantar melanocytic nevi after multidrug chemotherapy for acute lymphocytic leukemia. None of the lesions showed any alarming clinical signs. Although the degeneration of post-chemotherapy melanocytic nevi to melanoma has not been documented in any of the cases described, the presence of a high number of melanocytic nevi is an accepted risk factor for melanoma; thus, close clinical follow-up of these patients seems advisable

Ciclosporina en el brote grave de colitis ulcerosa / Cyclosporine in ulcerative colitis flares

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