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1.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 65(8): 373-380, 16 oct., 2017. tab
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-167465

RESUMO

Introducción. En 2016, la Agencia de Medicamentos y Alimentos (FDA) estadounidense autorizó la comercialización del eteplirseno para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. Este hecho ha sido muy controvertido, por cuanto la autorización se produjo tras una evaluación negativa por parte del comité asesor de la FDA y de sus propios técnicos. Fue la directora del Centro de Investigación y Evaluación de Fármacos quien autorizó el medicamento, decisión que no revocó el director de la FDA. Objetivo. Informar sobre los acontecimientos más relevantes que han conducido a la autorización del eteplirseno por la FDA. Desarrollo. En el artículo se exponen pormenorizadamente los hechos relevantes que acontecieron durante el desarrollo clínico y la evaluación reguladora del eteplirseno siguiendo la vía de la ‘autorización acelerada’. Se comentan las razones por las que los técnicos de la FDA entienden que este medicamento no ha mostrado producir beneficio clínico, la actitud de las asociaciones de pacientes y las exigencias postautorización que la FDA ha impuesto a la compañía propietaria del medicamento. Por último, se reflexiona sobre la situación en que quedan los pacientes españoles una vez que el eteplirseno está comercializado en Estados Unidos. Conclusiones. Este caso, único en la historia de autorización de medicamentos en el mundo occidental, pone de manifiesto las dificultades que las regulaciones actuales de autorización acelerada de nuevos medicamentos pueden tener en la interpretación de datos del desarrollo clínico, cuando éstos son escasos y de poca calidad, y cuando se trata de enfermedades raras sin terapias disponibles (AU)


Introduction. In 2016 the US Food and Drug Administration (FDA) granted the marketing authorization for eteplirsen for Duchenne muscular dystrophy. This has been a very controversial decision since it happened after a negative assessment from both the Advisory Committee and the technical FDA evaluation team. The FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER) director was who ultimately approved the product, while the FDA Commissioner did not overrule that decision. Aim. To report about the most relevant events regarding the approval of eteplirsen by the US FDA. Development. All relevant facts that occurred during the clinical development and evaluation phase following "accelerated approval" procedure of eteplirsen are discussed in detail. The technical FDA evaluation team reasons supporting that the drug has not proven clinical benefit, the attitude of patient advocacy groups and the post-approval FDA requirements to the marketing authorization holder are discussed. Finally, we reflect on what is the situation Spanish patients face once eteplirsen is on the US market. Conclusions. This is a unique case in the history of drug authorizations in western countries, that shows the difficulties thatcurrent regulations on accelerated approval of new medicines could have when interpreting scarce and low quality clinical development data, when dealing with rare diseases with no available therapies (AU)


Assuntos
Humanos , Distrofia Muscular de Duchenne/tratamento farmacológico , Medicamentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica , Distrofina/agonistas , Distrofia Muscular de Duchenne/epidemiologia , Aprovação de Drogas/organização & administração , Avaliação de Medicamentos/tendências , Grupos de Autoajuda/organização & administração
2.
Neurología (Barc., Ed. impr.) ; 32(6): 377-385, jul.-ago. 2017. tab, graf
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-165050

RESUMO

Introducción: La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular grave que afecta a uno de cada 3.500 varones nacidos y sigue un patrón de herencia ligada al cromosoma X. En esta enfermedad se observa una ausencia total de la distrofina, generalmente debida a mutaciones en el gen DMD, que altera la pauta de lectura y en torno al 80% de los casos son debidos a deleciones y duplicaciones de uno o más exones. Métodos: Se han revisado 284 casos de varones diagnosticados genéticamente de DMD entre los años 2007 y 2014. Estos pacientes provienen de 8 hospitales españoles de referencia que cubren la mayor parte del territorio español. Para la identificación de las mutaciones se realizaron las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa multiplex, MLPA y secuenciación. Resultados: Los pacientes con DMD presentan en su mayoría grandes deleciones (46,1%) o grandes duplicaciones (19,7%) en el gen de la distrofina. El restante 34,2% corresponde al conjunto de mutaciones puntuales, destacando las sustituciones nucleotídicas tipo nonsense que aparecen en la mitad de los casos. Este estudio permitió identificar 23 nuevas mutaciones en DMD: 7 grandes deleciones y 16 mutaciones puntuales. Conclusiones: El algoritmo de diagnóstico genético aplicado por los centros participantes es el más adecuado para genotipificar a los pacientes con DMD. La especificidad genética de las distintas terapias en desarrollo pone de manifiesto la importancia de conocer la mutación de cada paciente, siendo un 38,7% de ellos susceptibles de participar en los ensayos clínicos actuales (AU)


Introduction: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe X-linked recessive neuromuscular disease that affects one in 3500 live-born males. The total absence of dystrophin observed in DMD patients is generally caused by mutations that disrupt the reading frame of the DMD gene, and about 80% of cases harbour deletions or duplications of one or more exons. Methods: We reviewed 284 cases of males with a genetic diagnosis of DMD between 2007 and 2014. These patients were selected from 8 Spanish reference hospitals representing most areas of Spain. Multiplex PCR, MLPA, and sequencing were performed to identify mutations. Results: Most of these DMD patients present large deletions (46.1%) or large duplications (19.7%) in the dystrophin gene. The remaining 34.2% correspond to point mutations, and half of these correspond to nonsense mutations. In this study we identified 23 new mutations in DMD: 7 large deletions and 16 point mutations. Conclusions: The algorithm for genetic diagnosis applied by the participating centres is the most appropriate for genotyping patients with DMD. The genetic specificity of different therapies currently being developed emphasises the importance of identifying the mutation appearing in each patient; 38.7% of the cases in this series are eligible to participate in current clinical trials (AU)


Assuntos
Humanos , Distrofia Muscular de Duchenne/genética , Análise Mutacional de DNA/métodos , Técnicas de Amplificação de Ácido Nucleico/métodos , Análise de Sequência de DNA/métodos , Técnicas Genéticas , Distrofina/genética
3.
An. pediatr. (2003, Ed. impr.) ; 81(4): 258-258[e1-e17], oct. 2014. tab, graf, ilus
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-128773

RESUMO

Los pacientes con enfermedad neuromuscular constituyen un grupo de riesgo importante para sufrir con frecuencia situaciones de fracaso respiratorio agudo o crónico. Desde que nacen o son diagnosticados requieren un seguimiento por parte del neumopediatra para diagnosticar y tratar las complicaciones respiratorias, que son su principal causa de fallecimiento, dentro de un contexto multidisciplinar. El soporte ventilatorio y la asistencia a la tos han mejorado la calidad de vida y el pronóstico a largo plazo de muchos de estos pacientes. En este artículo los autores repasan la fisiopatología, evaluación de la función respiratoria, trastornos del sueño y complicaciones respiratorias más frecuentes en las enfermedades neuromusculares. En un próximo artículo se analizarán los diversos tratamientos utilizados desde el punto de vista neumológico


Patients with neuromuscular disease are an important group at risk of frequently suffering acute or chronic respiratory failure, which is their main cause of death. They require follow-up by a pediatric respiratory medicine specialist from birth or diagnosis in order to confirm the diagnosis and treat any respiratory complications within a multidisciplinary context. The ventilatory support and the cough assistance have improved the quality of life and long-term survival for many of these patients. In this paper, the authors review the pathophysiology, respiratory function evaluation, sleep disorders, and the most frequent respiratory complications in neuromuscular diseases. The various treatments used, from a respiratory medicine point of view, will be analyzed in a next paper


Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Criança , Adolescente , Adulto , Doenças Neuromusculares/complicações , Doenças Neuromusculares/patologia , Doenças Neuromusculares/fisiopatologia , Ventilação não Invasiva , Distrofia Muscular de Duchenne/patologia , Distrofia Muscular de Duchenne/terapia , Atrofia Muscular Espinal/patologia , Atrofia Muscular Espinal/terapia , Doenças Musculares/patologia , Distrofina/deficiência , Hipotonia Muscular/patologia , Hipoventilação/complicações , Hipercapnia/patologia , Escoliose/patologia , Infecções Respiratórias/patologia
4.
Rev. esp. pediatr. (Ed. impr.) ; 69(6): 345-352, nov.-dic. 2013.
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-121274

RESUMO

El Servicio de Neurología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d´Hebrond e Barcelona, en sus 30 años de historia, ha sido pionero en el desarrollo de asitencia e investigación en enfermedades neurológicas graves que afectan als istema nervioso en desarrollo. Sobre la base de un enfoque propio del hospital terciario, ha dadoprioridad a la interdisciplinariedad en la asistencia y a la potenciación de investigación y docencia a través de la creción de un grupo propio de investigación y un progrma de máster en Neurología Pediátrica. La presente revisión ilustra la trayectoria del servicio a tráves de sus contribuciones en el campo de las enfermedades minoritarias. Entre la extensa bibliografía del grupo, destaca la descripción o caracterización de al menos tres nuevos síndromes neurológicos pediátricos, la leuconcefalopatía maligna con hiperglicinemia e hipertensión pulmonar, el síndorme de disgenesia congénita trocoencefálica y una nueva variante de encefalopatía epiléptica, así como la productiva investigación en neurogenética de la migraña y otros trastornos paroxísticos y en la fisiopatología de la necrosis-regeneración muscular asociada al déficit de distrofina (AU)


Over the last three decades, The Pediatric Neurology Sevice at Vall d´Hebron University Hospital in Barcelona has been a pioneer in the country in developing a modern approach to the care of the severe neurological disorders of the developing nervous system. In the setting of a tertiary care enter, a multidisciplinar attentionto the patient, the fostering of clinical and applied research and the excellence in postgraduate training have been prioritized. This is reflected in the foudation of a laboratory research group and a Master programme in Pediatric Neurology. In the present review the Service achievements are illustrated through a brief accout of the contributions made in the field of rare disorders. Among a large number of publications, we emphasize the description and characterization of at least three novel syndromes, a progressive vacuolating glycine leukoencephalopathy with pulmonary hypertension, congenital brainstem dysgenesis and a distinct epileptic encephalopathy phenotype, as well as a rather productive research in genetics of migraine and other paroxysmal disorders and in the pathophysiology of muscle necrosis and regeneration associated to dystrophin deficiency (AU)


Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Criança , Doenças do Sistema Nervoso/epidemiologia , Doenças Raras/epidemiologia , Doenças Neuromusculares/epidemiologia , Leucoencefalopatias/epidemiologia , Hipertensão Pulmonar/epidemiologia , Coreia/epidemiologia , Predisposição Genética para Doença , Distrofina/deficiência
5.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 54(supl.3): s31-s39, 21 mayo, 2012.
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-100105

RESUMO

Resumen. Se revisa el estado actual de los tratamientos de modificación del ARN de distrofina, que persiguen convertirla forma grave de la distrofia muscular de Duchenne a una forma leve (Becker), especialmente con la omisión del exón51 mediante oligonucleótidos en antisentido y la terapia de restauración de la lectura de la distrofina, suprimiendo uncodón de terminación prematura mediante PTC124. Constituyen un avance notable en el tratamiento. Consiguen unaproducción significativa de distrofina en el músculo esquelético, aunque, por el momento, los resultados clínicos son menosnotables. Es de esperar que modificaciones químicas en la liberación y distribución corporal, así como en la captacióncelular de estos oligonucleótidos, aumenten su eficacia y seguridad, permitiendo el tratamiento crónico de la distrofiamuscular de Duchenne (AU)


Summary. In this paper I review the results of the treatments directed to modify the mRNA of dystrophin with the goal ofconverting the severe Duchenne type to the milder Becker muscular dystrophy. Antisense oligomers potential to modifyDuchenne muscular dystrophy (DMD) gene expression and therapeutic strategies to induce ribosomal read-through ofnonsense mutations (PTC124) are described. They are an important advance in the treatment of DMD, so far unspecific.Significant expression of new dystrophin is observed in biopsies of peripheral muscle, although the functional improvementis not so encouraging. New modification of chemistries are expected to improve the liberation, broad distribution inmuscles, as well as their efficacy and safety enough to allow a positive chronic treatment of DMD (AU)


Assuntos
Humanos , Distrofia Muscular de Duchenne/tratamento farmacológico , Oligonucleotídeos Antissenso/uso terapêutico , Distrofina/genética , Éxons , Músculo Esquelético/fisiopatologia , Antibacterianos/farmacocinética
6.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 52(4): 239-249, 16 feb., 2011. ilus, tab
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-87119

RESUMO

Introducción. Las distrofinopatías son trastornos genéticos ligados al cromosoma X causados por mutaciones en el gen DMD. Las pruebas genéticas son de suma importancia para la gestión y el asesoramiento genético de estas enfermedades. Sin embargo, la complejidad del gen DMD es un desafío para el diagnóstico. Objetivo. Describir los avances recientes en el diagnóstico de distrofinopatías, después de 20 años de los primeros ensayos moleculares para la detección genética de estas enfermedades. Desarrollo. En la actualidad, se han desarrollado una variedad de estrategias, como la detección de mutaciones automatizada, los métodos basados en células y la haplotipificación de alto rendimiento, para facilitar el diagnóstico de distrofinopatías, la detección de portadoras, el diagnóstico prenatal y preimplantacional. Conclusión. Las nuevas tecnologías han mejorado la detección temprana y el manejo óptimo de distrofinopatías, y han establecido la base para la medicina molecular en el futuro. Los avances más importantes en el diagnóstico de distrofinopatías se revisan en este documento (AU)


Introduction. Dystrophinopathies are X-linked genetic disorders caused by mutations in the DMD gene. Genetic tests are of utmost importance for management and genetic counseling of these diseases. However, the complexity of the DMD gene is a challenge for diagnosis. Aim. To describe recent advances in the diagnosis of dystrophinopathies, after 20 years since the firsts molecular assays for genetic screening for these diseases. Development. Currently, a variety of strategies such as automated mutation detection, cell-based methods and high throughput haplotyping have been developed to facilitate diagnosis of dystrophinopathies, carrier detection, prenatal and preimplantation diagnosis. Conclusion. New technologies have improved early detection and optimal management of dystrophinopathies and have established the basis for future molecular medicine. The most significant advances in dystrophinopathy diagnosis are reviewed herein. (AU)


Assuntos
Humanos , Distrofina/fisiologia , Distrofias Musculares/genética , Distrofia Muscular de Duchenne/genética , Mutação , Triagem de Portadores Genéticos/métodos , Diagnóstico Pré-Natal/métodos , Marcadores Genéticos , Haplótipos/genética
7.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 51(8): 489-496, 16 oct., 2010. tab, ilus
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-86760

RESUMO

Resumen. Las distrofias musculares son un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias, caracterizadas por debilidad y pérdida muscular de origen no neurogénico. Son causadas por mutaciones de uno o más genes involucrados en la formación de las células musculares. El descubrimiento de las diversas proteínas presentes en el músculo comenzó con el descubrimiento de la distrofina, 130 años después de la descripción clínica de la distrofia muscular. Actualmente, debido al mejor conocimiento de la biología del músculo normal y del enfermo, se ha logrado realizar una clasificación molecular de los diferentes tipos de distrofias musculares, de acuerdo con la proteína que se encuentre afectada. Esto ha sido particularmente importante para las distrofias musculares de cinturas, las cuales presentan características clínicas que pueden llevar a confundirlas con la distrofia muscular de Duchenne. Por otro lado, en años recientes se ha favorecido el desarrollo de terapias que en un futuro cercano podrían dar una solución para la restauración de la función de la fibra muscular (AU)


Summary. Muscular dystrophies are a heterogeneous group of hereditary diseases characterized by loss of muscle and weakness of non neurogenic origin. They are caused by mutations in one or more genes involved in the formation of muscle cells. The discovery of several proteins in the muscle began with the discovery of dystrophin, 130 years after the clinical description of muscular dystrophy. Currently, due to a better understanding of the biology of normal and diseased muscle, has achieved a classification at the molecular level of different types of muscular dystrophies, according to the protein that is affected. This has been particularly important for limb girdle muscular dystrophies, which present clinical features that can lead to confusion with Duchenne muscular dystrophy. Moreover, in recent years has encouraged the development of therapies in the near future could provide a solution for restoring the function of the muscle fiber (AU)


Assuntos
Humanos , Células Musculares/fisiologia , Distrofia Muscular do Cíngulo dos Membros/genética , Distrofina , Predisposição Genética para Doença , Sarcolema/fisiologia , Diagnóstico Diferencial , Terapia Biológica/tendências
8.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 49(7): 369-375, 1 oct., 2009. ilus, tab
Artigo em Espanhol | IBECS | ID: ibc-94838

RESUMO

Introducción y desarrollo. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una de las enfermedades genéticas neuromusculares de mayor gravedad y frecuencia en niños. Es una enfermedad discapacitante que ocasiona un deterioro progresivo de los músculos y lleva al paciente a la muerte en la mayoría de los casos por problemas cardiorrespiratorios. Hasta hace algún tiempo, la calidad y expectativa de vida de los pacientes eran reducidas y las opciones terapéuticas limitadas; sin embargo, recientemente se ha establecido un conjunto de intervenciones que modifica de manera significativa el progreso de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes con DMD. Se están desarrollando diversos enfoques terapéuticos para corregir molecularmente el defecto genético en estos pacientes. Mientras esto ocurre, es necesario implementar sistemas coordinados para mantener en la mejor condición física posible a los pacientes. Conclusiones. La detección temprana de las complicaciones permite identificar a los pacientes para canalizarlos a un tratamiento adecuado; sin embargo, esto depende del diagnóstico y seguimiento oportuno. La realización de estas intervenciones involucra a un grupo multidisciplinario de alta especialidad y necesita la colaboración del paciente y de su familia (AU)


Introduction and development. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe neuromuscular disease of genetic origin that affects male children. It is characterized by progressive muscle deterioration which results in the patient becoming wheelchair-dependent until death from cardio-respiratory complications. A few years ago, DMD patients’ life quality and expectancy were poor and treatment options limited; valuable recommendations that significantly delay the progress of the disease and improve the patient’s life quality have been brought about recently. Numerous therapeutic approaches are now in development in order to correct the DMD genetic defect at molecular level. In the mean time, a comprehensive system to maintain patients in their best possible physical condition is needed. Conclusions. Accurate detection of complications enables caregivers to determine which patients are at higher risk and to provide treatment accordingly. Nevertheless, all of these efforts are dependent on early clinical and molecular diagnosis, careful record of clinical changes and long-term followup of DMD patients. Furthermore, the involvement of multidisciplinary groups and the patient’s family is essential in said interventions (AU)


Assuntos
Humanos , Distrofia Muscular de Duchenne/genética , Esteroides/uso terapêutico , Fenótipo , Distrofina/deficiência , Mutação/genética , Qualidade de Vida , Técnicas de Exercício e de Movimento , Posicionamento do Paciente , Exercícios Respiratórios
9.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 48(2): 66-70, 16 ene., 2009. ilus
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-71857

RESUMO

Introducción. Del 60 al 65% de las mutaciones que causan distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD/DMB)corresponden a deleciones en el gen de la distrofina. La identificación de deleciones confirma el diagnóstico y permite la detección precisa de portadoras, que es el recurso principal de prevención. En el sudeste de México se desconoce la frecuencia y distribución de las deleciones del gen DMD. Objetivos. Identificar deleciones del gen DMD y detectar portadoras en familiascon DMD/DMB del sudeste de México. Pacientes y métodos. Se incluyeron 26 familias cuyo propósito mostró signos clínicos de DMD/DMB. Las deleciones se determinaron en el ADN de 40 varones mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple de 22 segmentos del gen. La detección de portadoras se aplicó a 33 familiares femeninos con PCR mediante polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción de los marcadores Pert 87.8/Taq 1, pERT 87.15/Bam H1, y PCR simplepara el VNTR MPIP mediante análisis de ligamiento. Resultados. Las deleciones se identificaron en el 67,5% de pacientes con DMD y se localizaron en el extremo 5’ y en la región central, exones 44 al 52, del gen. En la detección de portadoras, el 73,33% de las familias resultó informativo. Los marcadores 87.8/Taq I y MPIP arrojaron el mayor poder de información, con el 26,67 y el 33,33%, respectivamente. De 33 mujeres, 21 (63,64%) resultaron portadoras, una (3,03%) no portadora y 11 (33.33%) no fueron informativas. Conclusión. La frecuencia de deleciones fue del 67,5%. Se determinó el estado de portador en el 66,67% de las mujeres analizadas. Los marcadores pERT 87.8/Taq 1 y MPIP arrojaron el mayor poder de información


Introduction. Between 60 and 65% of the mutations that cause Duchenne’s/Becker’s muscular dystrophy (DMD/BMD)are deletions in the dystrophin gene. Identifying deletions confirms the diagnosis and allows carriers to be detected with precision, which is the main preventive resource. The frequency and distribution of deletions in the DMD gene is unknown in south-east Mexico. Aims. To identify deletions in the DMD gene and to detect carriers in families with DMD/BMD in south-eastMexico. Patients and methods. The study involved 26 families that showed clinical signs of DMD/BMD. Deletions were determined in the DNA of 40 males by means of the multiple polymerase chain reaction (PCR) in 22 segments of the gene. Detection of carriers was applied to 33 female relatives using PCR-restriction fragment length polymorphism of the polymorphicmarkers Pert 87.8/Taq 1, pERT 87.15/Bam H1, and single PCR for VNTR MP1P by linkage analysis. Results. Deletionswere identified in 67.5% of patients with DMD and they were located in the 5’ end and in the central region, exons 44 to 52, of the gene. In the detection of carriers, 73.33% of the families were informative. The markers 87.8/Taq 1 and MPIP yielded thegreatest information power, with 26.67 and 33.33%, respectively. Of a total of 33 females, 21 (63.64%) were carriers, one (3.03%) was a non-carrier and 11 (33.33%) were not informative. Conclusions. The frequency of deletions was 67.5%. Carrier status was determined in 66.67% of the females who were analysed. The markers pERT 87.8/Taq 1 and MP1P yielded the greatest information power


Assuntos
Humanos , Distrofia Muscular de Duchenne/epidemiologia , Distrofia Muscular de Duchenne/genética , Deleção Cromossômica , Distrofina/genética , Mutação , Marcadores Genéticos , Heterozigoto
10.
MAPFRE med ; 18(4): 333-340, oct. - dic. 2007.
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-67873

RESUMO

Objetivo: Revisar las técnicas de análisis molecular que se están empleando actualmente en el estudio de la DMD y los avances conseguidos en el diagnóstico y conocimiento de esta patología.Material y métodos: Se ha realizado una búsqueda bibliográfica de los últimos cinco años en las bases de datos PUBMED, OMIM y GENETEST mediante las palabras clave Duchenne Muscular Dystrophy and molecular analysis además de una búsqueda libre según la bibliografía localizada en dichas bases de datos, artículosy libros consultados.Resultados: se han localizado 73 referencias en las bases de datos de las cuales se han empleado 39 en la revisión, de la búsqueda libre se han utilizado un total de 10 referencias. Los mayores avances se han producido tanto en el reconocimiento de pequeñas mutaciones que pasaban desapercibidas mediante los análisis tradicionales y en la detección de portadoras de la enfermedad.Conclusiones: El análisis molecular ha facilitado el reconocimiento de numerosas mutaciones implicadas en la DMD así como las frecuencias de cada una de ellas. Se ha producido un gran avance en el diagnóstico y conocimiento de la DMD facilitando su abordaje diagnóstico y terapéutico aunque aún no se hayaencontrado un tratamiento resolutivo de la misma


Objective: To review the molecular analysis techniques those are being used nowadays in the study of DMD disease and the successful advances in the diagnosis and knowledge of this disease.Material and methods: It has been made a bibliography search in last five years on PUBMED, OMIM and GENETEST databases using the key words «Duchenne Muscular Dystrophy» and «molecular analysis» and a free search according to the references localized in that databases, articles and consulted books.Results: There have been localized 73 references in the databases, being employed 39 of them in the review. It has been used a total of 10 references from the free search. The greatest advances have been produced in the recognition of little mutations that gone unnoticed by means of traditional analysis and by the detection of female carriers.Conclusions: Molecular analysis has provided the recognition of numerous mutations involved in DMD just as each one frequency. A great advance has been produced in the diagnosis and knowledge of DMD, avoiding its diagnosis and therapeutics approaching although it has not been found a definitive treatment of this disease yet


Assuntos
Humanos , Distrofia Muscular de Duchenne/diagnóstico , Distrofina , Distrofia Muscular de Duchenne/genética , Distrofina/genética , Reação em Cadeia da Polimerase/métodos , Marcadores Genéticos
11.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 43(12): 753-757, 16 dic., 2006. tab
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-052103

RESUMO

Objetivo. Ampliar las estrechas relaciones que se piensaque existen entre genes y síndromes clínicos mediante el análisis devarios ejemplos que, aparentemente, perturban la simplista correlacióngenotipo-fenotipo, y proponer las razones biológicas por lasque en el futuro predominarán estas aparentes paradojas. Desarrollo.Si bien se ha establecido que de mutaciones patogénicas en unsolo gen se pueden originar muy diversos fenotipos, parecería quela relación inversa debería ser, al menos teóricamente, posible: quedistintos genotipos converjan en un mismo fenotipo. Varios ejemplosneurológicos ilustran este último principio: el del reducidorepertorio sindrómico mediante el cual se manifiestan alteracionesgenéticas dispares, lo que da lugar al curioso fenómeno científico ycomplejo problema diagnóstico de las fenocopias. La atrofia muscularespinal, los defectos congénitos de la glicosilación y las enfermedadesmitocondriales constituyen solamente algunos casosnotorios. Conclusión. El sistema nervioso consta de un númerofinito de genes y de clases de moléculas y, especialmente durante sudesarrollo, su repertorio funcional, junto con sus capacidades demanifestarlo, es también limitado, de ahí que distintas alteracionesmoleculares se manifiesten, a simple vista, de manera semejante.Únicamente equipado con el conocimiento en profundidad de losterritorios nosológicos donde las fenocopias abundan y asistido deamplias capacidades de genotipificación, el neurólogo debe prestaratención constante a enfermedades genéticas desiguales disfrazadasde apariencias similares


Aims. To expand the –supposedly– narrow relationships that exist between genes and clinical syndromes byreflecting on several illustrative examples that disturb current simplistic genotype: phenotype correlations, and to explore avariety of biological mechanisms that account for this emerging phenomenon. Development. Because it is well known thatmutations in a single gene can give rise to numerous phenotypes, it would appear, at least intuitively, that the converserelationship might also hold true: that different genotypes may converge on just one single phenotype. Several examples takenfrom the study of selected neurological diseases illustrate that the latter principle indeed occurs in nature because disparatehuman genetic anomalies manifest similarly by exhibiting only a relatively limited phenotypic repertoire. This interestingbiological phenomenon and vexing clinical problem is best described as phenocopying. Conditions such as spinal muscularatrophy, congenital glycosylation disorders, and mitochondrial diseases are but a few notorious examples of phenocopying.Conclusion. The nervous system is endowed with a limited number of genes and of types of molecules and, especially duringdevelopment, its functional repertoire, at least from an observable point of view, is also limited. Therefore, ample genotypingcapabilities are necessary to avoid erring in the process of diagnostic attribution because of phenocopying


Assuntos
Humanos , Heterogeneidade Genética , Mutação , Doenças do Sistema Nervoso/patologia , Fenótipo , Diagnóstico Diferencial , Canais de Cálcio/genética , DNA Mitocondrial/genética , Distrofina/deficiência , Distrofina/genética , Desenvolvimento Embrionário e Fetal , Genótipo , Hipertermia Maligna/genética , Atrofia Muscular Espinal/genética , Distrofias Musculares/genética , Distrofia Muscular de Duchenne/genética , Síndromes Miastênicas Congênitas/genética , Proteínas do Tecido Nervoso/genética , Doenças do Sistema Nervoso/embriologia , Doenças do Sistema Nervoso/genética , Canais de Sódio/genética , Atrofias Musculares Espinais da Infância/genética , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/genética , Proteínas de Ligação a RNA/genética
12.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 39(9): 860-871, 1 nov., 2004. tab, ilus
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-36352

RESUMO

Introducción. Los avances en genética molecular de los últimos quince años han modificado profundamente nuestros conocimientos con relación a las distrofias musculares. La clarificación de la patogenia, debida a déficit de una proteína específica que altera el complejo de proteínas asociadas a la distrofina en la mayoría de las distrofias, ha generado una nueva clasificación basada en el defecto proteico y genómico. Desarrollo. En esta revisión se describe la clínica, la genética, el diagnóstico y el tratamiento de las principales distrofias musculares. Las distrofias de cinturas con fenotipo similar a Duchenne (sarcoglicanopatías) se detectan por inmunohistoquímica, igual que la distrofia muscular de Emery-Dreifuss ligada al cromosoma X (déficit de emerina) y la distrofia muscular congénita clásica (déficit de merosina). Las demás distrofias de cinturas, de fenotipo heterogéneo, se confirman por inmunotinción en el músculo (disferlinopatías, caveolinopatías) y por Western blot (especialmente calpainopatías). Las distrofias musculares congénitas con malformaciones cerebrales (Fukuyama, músculo-ojo-cerebro y síndrome Walker-Warburg), y la distrofia por defecto de FKRP (del inglés fukutin related protein), sólo pueden diferenciarse mediante un estudio genético. Todas ellas muestran depleción de -distroglicano en el músculo. La distrofia muscular de EmeryDreifuss autosómica dominante y la distrofia facioescapulohumeral se confirman mediante el estudio del ADN. La distrofia muscular de Duchenne/Becker, finalmente, se detecta por inmunohistoquímica, Western blot y/o análisis de ADN. El tratamiento de las distrofias musculares se basa en fisioterapia, apoyo ventilatorio, cirugía, y fármacos (especialmente corticoides, beneficiosos en la distrofia muscular de Duchenne/Becker). Conclusión. La terapia génicocelular se mantiene en un plano experimental y todavía es una posibilidad futura. Por ahora, el diagnóstico preciso de la distrofia muscular permite efectuar un plan de manejo, un pronóstico y un consejo genético adecuado (AU)


Introduction. Advances in molecular genetics on lasts 15 years had modified profoundly our knowledge about muscular dystrophies. The pathogenia, caused by defectives proteins which disrupt dystrophin-associated-protein complex in most of the dystrophies, has generate a new classification based in protein and genomic defects. Development. In this review, clinical, genetic, diagnostic and therapeutic aspects of the main muscular dystrophies are described. Limb girdle muscular dystrophies with Duchenne-like phenotipe (sarcoglycanopathies), are identified by immunohistochemistry, as X-linked EmeryDreifuss muscular distrophy (emerin deficit), and classical congenital muscular dystrophy (merosine depletion). The others limb girdle muscular dystrophies, an heterogeneous phenotypical group, are detected by Western blot (mainly calpainopathies), or inmunohistochemistry in muscle (caveolinopathíes) and blood (dysferlinopathies). Congenital muscular dystrophies with brain malformations: Fukuyama, muscle-eye-brain, and Walker-Warburg syndrome; and fukutin-related protein dystrophy, only may be differentiated by genetic analysis. All them shows alpha-dystroglican depletion. Autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular distrophy and facioscapulohumeral dystrophy are exclusively identified by DNA study. Finally, Duchenne/Becker muscular dystrophies are diagnosed by immunohistochemistry, Western blot and/or DNA analysis. Treatment of muscular dystrophies is based in physiotherapy, ventilatory support, surgery and drugs (mainly esteroids, effective in Duchenne/Becker muscular dystrophies). Conclusion. Genic and cellular therapy are yet on experimental field, and are matter of the future. Now, accurate diagnosis is important for therapeutic management, prognosis and genetic counseling (AU)


Assuntos
Lactente , Humanos , Animais , Distrofias Musculares , Síndrome , Espasmos Infantis , Fenótipo , Transtornos dos Movimentos , Proteínas de Transporte de Monossacarídeos , Deficiência Intelectual , Diagnóstico Diferencial , Aconselhamento Genético , Barreira Hematoencefálica , Biologia Molecular , Músculo Esquelético , Prognóstico , Distrofina , Encefalopatias Metabólicas Congênitas
13.
Neurología (Barc., Ed. impr.) ; 19(4): 168-182, mayo 2004.
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-32963

RESUMO

La irrupción de la genética molecular en medicina y específicamente en el campo de la patología neuromuscular ha supuesto un cambio drástico en el abordaje diagnóstico de las enfermedades neuromusculares. El diagnóstico de la biopsia muscular está basado en importantes pilares como la morfología y la histoquímica, pero en la actualidad el estudio por inmunohistoquímica y Western blot de determinadas proteínas musculares es imprescindible para realizar un diagnóstico de exactitud en un amplio grupo de enfermedades y orienta el estudio genético, igualmente necesario.En la actualidad se han individualizado más de 30 tipos de distrofias musculares caracterizadas genéticamente, conociéndose la proteína producto en la mayoría de ellas, su localización estructural en la fibra muscular y su relación con otras proteínas musculares y de la matriz extracelular. Con la especificidad diagnóstica que confiere la ausencia de expresión de una determinada proteína o una mutación en un determinado gen, hemos aprendido que cuadros clínicos similares pueden aparecer en dos enfermedades distintas, como, por ejemplo, la distrofia muscular de Duchenne y la gamma-sarcoglicanopatía, o que mutaciones en un mismo gen pueden dar lugar a fenotipos clínicos muy diferentes como ocurre en la miopatía distal de Miyoshi y la distrofia de cinturas tipo 213, ambas producidas por mutaciones en el gen de la disferlina.Describimos aquí la estrategia diagnóstica recomendable en el amplio grupo de las denominadas "distrofias de cinturas", centrándonos en las de herencia autosómica recesiva y poniendo como ejemplo metodológico el estudio de las distrofinopatías (AU)


Assuntos
Humanos , Músculo Esquelético , Cromossomos Humanos Par 12 , Mutação Puntual , Distrofia Miotônica , Expressão Gênica , Distrofina
14.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 38(9): 860-864, 1 mayo, 2004. tab
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-33125

RESUMO

Objetivo. Definir este síndrome genético. Desarrollo. El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (Glut1), prototipo de enfermedad neurometabólica, combina manifestaciones como la epilepsia infantil, la microcefalia adquirida y la hipoglucorraquia, debidas a mutación del gen SLC2A1. Todas las mutaciones conocidas en SLC2A1 reducen la función del trasportador Glut1 en la barrera hematoencefálica, y limitan la captación de glucosa por el sistema nervioso. A medida que la tasa de consumo cerebral de glucosa aumenta durante la infancia, los pacientes acusan más la sintomatología, lo que justifica la necesidad de establecer el diagnóstico en las etapas iniciales de la enfermedad mediante la punción lumbar y el comienzo del tratamiento lo antes posible. Este último consigue mejorar varias manifestaciones graves del síndrome, aunque no todas ellas, por ahora. Conclusiones.El conocimiento de la enfermedad, junto con el de la existencia de variantes fenotípicas leves o incompletas, han conducido a la consideración de la deficiencia de Glut1 en el estudio de las convulsiones infantiles, el retraso mental, la epilepsia familiar y los trastornos del movimiento (AU)


Aim. To define this genetic syndrome. Development. The constellation of infantile epilepsy, acquired microcephaly and hypoglychorrachia is characteristic of glucose transporter type 1 (Glut1) deficiency syndrome, a prototype neurometabolic disorder caused by inheritable mutations in the gene SLC2A1. All known mutations reduce the function of Glut1 in the blood brain barrier and thus limit brain glucose availability. As the cerebral metabolic rate for glucose increases during infancy, patients become gradually symptomatic, a phenomenon that underscores the importance of early diagnosis via lumbar puncture and treatment, which has meet with some success in ameliorating several –but not all– features of the disease. Conclusion. The increasing number of mild phenotypic variants being described, owing to the improved awareness of the disease, has led to the consideration of Glut1 deficiency in the diagnosis of infantile seizures, mental retardation, familial epilepsy and movement disorders (AU)


Assuntos
Animais , Lactente , Humanos , Distrofias Musculares , Deficiência Intelectual , Biologia Molecular , Barreira Hematoencefálica , Proteínas de Transporte de Monossacarídeos , Diagnóstico Diferencial , Prognóstico , Músculo Esquelético , Aconselhamento Genético , Distrofina , Transtornos dos Movimentos , Síndrome , Espasmos Infantis , Fenótipo , Encefalopatias Metabólicas Congênitas
15.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 35(4): 328-331, 16 ago., 2002.
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-22175

RESUMO

Introducción. La leucoencefalitis aguda hemorrágica de Weston Hurst (LAH) es una rara enfermedad, con un pronóstico generalmente fatal, que se produce probablemente por una reacción autoinmune cruzada contra antígenos de mielina del sistema nervioso central, como sucede con la encefalomielitis aguda diseminada, junto con la que constituye un espectro clínico de enfermedades desmielinizantes postinfecciosas. Caso clínico. La paciente era una mujer de 21 años, que presentaba un cuadro de encefalopatía aguda con crisis convulsivas después de aproximadamente 15 días del inicio del síndrome febril, que se atribuyó a una amigdalitis inespecífica. Los exámenes del laboratorio no mostraron alteraciones significativas, incluido el líquido cefalorraquídeo, y la tomografía axial computarizada craneoencefálica apenas mostró un edema cerebral difuso. Después de 12 días de evolución, la paciente falleció como consecuencia de una pneumonía nosocomial y un fallo multiorgánico; el examen neuropatológico del cerebro mostró la presencia de una leucoencefalitis aguda hemorrágica de Hurst, con una débil reacción inflamatoria perilesional, al contrario de lo que se observa generalmente en los casos de LAH. Discusión. La LAH debe formar parte de los diagnósticos diferenciales de cuadros encefalopáticos agudos, particularmente si son precedidos por enfermedades sistémicas. Los hallazgos atípicos en los exámenes complementarios, así como la imposibilidad de realizar resonancia magnética, impidieron el diagnóstico precoz en este proceso. La relativamente escasa reacción inflamatoria perivascular se podría explicar, por ahora, mediante mecanismos apoptóticos, implicados en la depuración de los infiltrados inflamatorios en otras enfermedades desmielinizantes antoinmunes (AU)


No disponible


Assuntos
Animais , Adulto , Masculino , Feminino , Camundongos , Humanos , Distrofina , Evolução Fatal , Músculo Esquelético , Miosite , Camundongos Endogâmicos C57BL , Regeneração , Membrana Basal , Anticorpos Anti-Idiotípicos , Colágeno , Imuno-Histoquímica , Laminina , Leucoencefalite Hemorrágica Aguda , Índice de Gravidade de Doença
16.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 34(5): 486-489, 1 mar., 2002.
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-27428

RESUMO

Introducción. Las Gamma-sarcoglicanopatías o distrofias de cinturas tipo 2C (LGMD2C) constituyen un grupo de distrofias musculares progresivas de herencia autosómica recesiva debidas a mutaciones en 13q12 y al déficit subsiguiente de Gamma-sarcoglicano, uno de los constituyentes del complejo de proteínas asociado a la distrofina (DAP) que contribuye de forma primordial a la integridad de la membrana muscular. Desde el punto de vista clínico, su curso es en general similar al de la distrofia muscular progresiva tipo Duchenne, si bien algunas mutaciones determinadas se han asociado a un fenotipo menos grave. Los casos descritos en España corresponden en su mayoría a la mutación C283Y, exclusiva de la raza gitana. Casos clínicos. Describimos tres nuevos casos de pacientes gallegos (dos hermanos, varón y mujer) afectos de g-sarcoglicanopatía con fenotipo DMD, homocigotos para la mutación Delta-521T. En el primero de los casos familiares (varón) se efectuó el diagnóstico inicial de DMD, que permitió una reevaluación 14 años más tarde del establecimiento del diagnóstico definitivo en base a los hallazgos inmunohistoquímicos y moleculares. Conclusiones. El patrón clínico e histopatológico de las sarcoglicanopatías primarias puede ser indistinguible del de la DMD, hecho que sugiere que un número no determinado de casos de DMD en varones corresponde en realidad a formas autosómico recesivas de distrofias de cinturas (LGMD). El diagnóstico definitivo, en todo caso, de distrofia muscular debe establecerse sobre bases inmunohistoquímicas y moleculares apropiadas, y este hecho es de especial relevancia en los casos de varones con fenotipo DMD y patrón normal de distrofina, y en los casos sugerentes de un patrón de herencia autosómico recesivo (AU)


Assuntos
Criança , Adolescente , Adulto , Masculino , Feminino , Humanos , Mutação , Espanha , Distrofina , Músculo Esquelético , Glicoproteínas de Membrana , Distrofias Musculares , Proteínas do Citoesqueleto
17.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 34(3): 278-281, 1 feb., 2002.
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-27387

RESUMO

Introducción. La distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD/ B) es una de las miopatías mas frecuentes, con un intervalo de incidencia de 1/3.500 varones nacidos vivos. Se caracteriza por una degeneración lenta de las fibras musculares, que provoca la invalidez en la primera década de vida de estos pacientes y luego la muerte por fallos respiratorios o cardíacos. Presenta un patrón de herencia recesivo ligado al sexo. Desarrollo. El gen responsable de esta enfermedad se conoce como gen DMD y se localiza en el brazo corto del cromosoma X. Las mutaciones más frecuentes encontradas en este gen son las deleciones. Existen numerosas técnicas moleculares para el estudio de esta enfermedad, que se han desarrollado durante años, entre las que podemos destacar el Southern Blot, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), utilización de short tandem repeat (STR), los fragmentos de restricción de longitud polimórficos (RFLP) y el Western Blot para el estudio de la proteína. Conclusiones. En este trabajo analizamos los estudios diagnósticos más utilizados en esta enfermedad, que han permitido realizar un mejor estudio de las diversas familias afectadas y mejorar así la calidad de vida de las familias con riesgo (AU)


Assuntos
Humanos , Distrofina , Reação em Cadeia da Polimerase , Western Blotting , Fibras Musculares Esqueléticas , Biologia Molecular , Polimorfismo de Fragmento de Restrição , Distrofia Muscular de Duchenne , Enzimas de Restrição do DNA , Eletromiografia , Eletrorretinografia , Marcadores Genéticos
18.
Rev. neurol. (Ed. impr.) ; 34(4): 328-338, feb. 2002.
Artigo em Es | IBECS | ID: ibc-27400

RESUMO

Introducción. El proceso de regeneración muscular se ve influido por múltiples factores. Existen muy pocos datos en la literatura acerca de la influencia que ejercen la magnitud de la lesión y la respuesta inflamatoria en dicho proceso. Además, el concepto de la integridad de la lámina basal como factor indispensable para la correcta regeneración, recientemente, se ha puesto en duda. Objetivos. Investigar la participación de estas tres variables en el proceso de regeneración muscular y sus posibles interrelaciones. Métodos. A 54 ratones C57BL10/ScSn se les inyectó, en el grupo muscular gastrocnemio, glicerol, glicerol-colagenasa y tinta china. Los ratones se sacrificaron a diferentes intervalos de tiempo postinyección. Secciones seriadas de 10µm de grosor se analizaron mediante técnicas histológicas e imunohistoquímicas. Resultados. A los 28 días postinyección, no existen diferencias entre los ratones a los que se preservó la lámina basal y aquellos en los que la lámina basal se alteró. Las lesiones que presentan un gran número de fibras necróticas contiguas regeneran más lentamente. En éstas, la regeneración se produce de forma centrípeta. La respuesta inflamatoria depende fundamentalmente del tipo de sustancia inyectada. La intensidad de la respuesta inflamatoria no correlaciona positivamente con mayor velocidad de regeneración. Conclusiones. La alteración o fragmentación de la lámina basal, asi como los tamaños de lesión producidos en este estudio, no impiden la regeneración muscular ad integrum del ratón C57BL10/ScSn. Son necesarios más estudios para establecer el papel fundamental de la respuesta inflamatoria en el fenómeno de regeneración muscular (AU)


Assuntos
Animais , Adulto , Masculino , Feminino , Camundongos , Humanos , Distrofina , Músculo Esquelético , Evolução Fatal , Miosite , Camundongos Endogâmicos C57BL , Regeneração , Membrana Basal , Anticorpos Anti-Idiotípicos , Colágeno , Laminina , Imuno-Histoquímica , Leucoencefalite Hemorrágica Aguda , Índice de Gravidade de Doença
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