Patients with severe mental illness and hepatitis C virus infection benefit from new pangenotypic direct-acting antivirals: Results of a literature review / Los beneficios de los nuevos antivirales pangenotípicos de acción directa en pacientes con enfermedad mental grave e infección por el virus de la hepatitis C: resultados de una revisión bibliográfica

Introduction: Hepatitis C virus (HCV) infection is a global health problem that can results in cirrhosis, hepatocellular carcinoma and even death. HCV infection is 3–20-fold more prevalent among patients with versus without severe mental illness (SMI), such as major depressive disorder, personality disorder, bipolar disorder and schizophrenia. Treatment options for HCV were formerly based on pegylated interferon alpha, which is associated with neuropsychiatric adverse events, and this contributed to the exclusion of patients with SMI from HCV treatment, elimination programmes, and clinical trials. Moreover, the assumption of poor adherence, scant access to healthcare and the stigma and vulnerability of this population emerged as barriers and contributed to the low rates of treatment and efficacy. Methods: This paper reviews the literature published between December 2010 and December 2020 exploring the epidemiology of HCV in patients with SMI, and vice versa, the effect of HCV infection, barriers to the management of illness in these patients, and benefits of new therapeutic options with pangenotypic direct antiviral agents (DAAs). Results: The approval of DAAs has changed the paradigm of HCV infection treatment. DAAs have proven to be an equally efficacious and safe option that improves quality of life (QoL) in patients SMI. Conclusions: Knowledge of the consequences of the HCV infection and the benefits of treatment with new pangenotypic DAAs among psychiatrists can increase screening, referral and treatment of HCV infection in patients with SMI.(AU)

Introducción: La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud mundial que puede provocar cirrosis, carcinoma hepatocelular e incluso la muerte. La infección por el VHC es de 3 a 20 veces más prevalente entre los pacientes con enfermedades mentales graves (EMG), como el trastorno depresivo mayor, el trastorno de personalidad, el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Las opciones de tratamiento para el VHC se basaban anteriormente en el interferón pegilado alfa, que se asocia con efectos adversos neuropsiquiátricos, y esto contribuyó a la exclusión de los pacientes con EMG del tratamiento del VHC, tanto de los programas de eliminación como de los ensayos clínicos. Además, la mala adherencia terapéutica, el escaso acceso de los pacientes a la asistencia sanitaria y el estigma y la vulnerabilidad de esta población surgieron como barreras y contribuyeron a las bajas tasas de tratamiento y eficacia. Métodos: En este trabajo se revisa la literatura publicada entre diciembre de 2010 y diciembre de 2020 en la que se explora la epidemiología del VHC en pacientes con EMG, y vice versa, el efecto de la infección por VHC, las barreras para el manejo de la enfermedad en estos pacientes y los beneficios de las nuevas opciones terapéuticas con agentes antivirales directos pangenotípicos (AAD). Resultados: La aprobación de los AAD ha cambiado el paradigma del tratamiento de la infección por VHC. Los AAD han demostrado ser una opción igualmente eficaz y segura que mejora la calidad de vida (QoL) en los pacientes SMI. Conclusiones: El conocimiento de las consecuencias de la infección por el VHC y los beneficios del tratamiento con los nuevos AAD pangenotípicos entre los psiquiatras puede aumentar el cribado, la derivación y el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes con EMG.(AU)

Estudio de resistencias de citomegalovirus en pacientes receptores de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos / Study of cytomegalovirus resistance in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients

INTRODUCCIÓN: El citomegalovirus (CMV) es el patógeno oportunista más importante asociado al trasplante. El objetivo de este trabajo fue la caracterización de mutaciones de resistencia de CMV en pacientes receptores de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) y el estudio de factores asociados. MÉTODOS: Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes receptores de alo-TPH con reactivaciones postrasplante de CMV con cargas virales (CV) estables o en aumento, a pesar de un adecuado tratamiento antiviral al menos durante 2semanas. Se realizó el estudio de mutaciones de resistencia de los genes UL97 y UL54 mediante secuenciación Sanger. RESULTADOS: La infección refractaria de CMV de nuestro grupo de pacientes alo-TPH se correspondió con una tasa de infección por virus resistente del 21,43% (3 de 14 pacientes). Todos los pacientes con mutaciones de resistencia presentaron múltiples episodios de reactivación (p-valor 0,01). Las mutaciones encontradas fueron A594V y H520Q en el gen UL97 que confieren resistencia de alto grado a ganciclovir (GCV). Uno de los 3 casos con resistencia antiviral, se documentó con una CV baja (< 1.000 copias/ml) y tras corto tratamiento acumulado de GCV (41 días). CONCLUSIÓN: La mayor parte de los fracasos en el tratamiento del CMV se debió posiblemente a resistencia clínica; la falta de respuesta satisfactoria al tratamiento antiviral no siempre se acompaña de resistencia virológica. No obstante, la aparición de resistencias puede ocurrir de forma temprana tras el inicio del tratamiento anticipado y con CV por debajo de 1.000 copias/ml. El número de episodios de reactivación fue mayor entre los pacientes que se demostró resistencia virológica frente a los que no

INTRODUCTION: Cytomegalovirus (CMV) is the most important opportunistic pathogen associated with transplant. The objective of this study was the characterization of CMV resistance mutations in allogeneic haematopoietic cell transplant recipients (allo-TPH) and the study of associated factors. METHODS: A retrospective study of a cohort of allo-TPH recipients with post-transplant CMV reactivations with stable or increasing viral loads (CV), despite adequate antiviral treatment for at least 2weeks. The study of resistance mutations of the UL97 and UL54 genes was carried out by Sanger sequencing. RESULTS: Refractory CMV infection in our group of allo-TPH patients corresponded with a 21.43% rate of resistant virus infection (3 of 14 patients). All patients with resistance mutations had multiple reactivation episodes (P-value .01). The mutations found were A594V and H520Q in the UL97 gene that confers high-grade resistance to ganciclovir (GCV). One of the 3 cases with antiviral resistance was documented with a low VL (< 1000 copies/ml) and short accumulated GCV treatment (41 days). CONCLUSION: Most of the failures in the treatment of CMV were possibly due to clinical resistance; the lack of satisfactory response to antiviral treatment is not always accompanied by virological resistance. However, the appearance of resistances can occur early after the start of the treatment and with VL below 1000 copies / ml. The number of episodes of reactivation was higher among patients with virological resistance than those who did not

Presentación atípica de infección por virus de herpes simple tipo II (VHS II) refractaria a tratamiento con aciclovir en 2 pacientes hematológicos / Atypical Presentation of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection Refractory to Treatment With Aciclovir in 2 Hematologic Patients

Las infecciones por virus herpes presentan una frecuencia no desdeñable en pacientes hematológicos. El primer caso corresponde a una paciente con leucemia linfática crónica con un herpes genital extenso refractario a aciclovir, con respuesta parcial a foscarnet que hubo que suspender por efectos secundarios sistémicos. El segundo caso es el de una paciente con un linfoma de Hodgkin folicular que presentaba un herpes hipertrófico refractario a tratamiento con aciclovir, que respondió a cidofovir intralesional e imiquimod tópico. Los pacientes hematológicos, al igual que otros enfermos inmunodeprimidos, pueden presentar manifestaciones atípicas de infección por virus herpes, así como resistencia a los tratamientos que actúan por medio de la timidina quinasa viral. Esto hace necesario tener una alta sospecha clínica para poder alcanzar un diagnóstico precoz, y conocer los diferentes tratamientos alternativos disponibles

Herpesvirus infections are not uncommon in hematologic patients. Our first patient, diagnosed with chronic lymphatic leukemia, presented extensive genital herpes infection refractory to treatment with aciclovir and with a partial response to foscarnet, which had to be withdrawn due to systemic adverse effects. The second patient, diagnosed with follicular Hodgkin lymphoma, presented hypertrophic herpes infection refractory to treatment with aciclovir but that responded to intralesional cidofovir and topical imiquimod. As in other immunocompromised patients, herpesvirus infection in hematologic patients can present atypical manifestations, as well as resistance to treatments that are activated by the viral thymidine kinase. A high level of clinical suspicion is therefore needed to make an early diagnosis, together with extensive knowledge of the different treatments available

Resistance to HIV integrase strand transfer inhibitors in Argentina: first interim survey / Resistencia a inhibidores de la integrasa en Argentina: primera encuesta interina

OBJECTIVES: No data on resistance to HIV integrase strand transfer inhibitors (InSTIs) in Argentina are available as access to these drugs and to integrase genotypic resistance test is limited. We aimed to evaluate the clinical profile of patients who underwent an integrase genotypic resistance test, prevalence of InSTI resistance mutations and predicted efficacy of raltegravir, elvitegravir and dolutegravir in our country. PATIENTS AND METHODS: Retrospective multicentric pilot survey from January 2011 to November 2017 of InSTI-failing patients assisted at two private and one public healthcare institutions located in Buenos Aires city, Argentina. RESULTS: Sixty seven patients were included. Patients had a median of 5 (4-7) prior treatments. All patients had InSTI-containing regimens (median exposure of 22.5 months); 94% were under raltegravir therapy and 71.9% had InSTI-resistance mutations. Predominant major mutations were N155H (35.1%), Q148H/R (15.8%) and G140A/S (14%). Considering Stanford HIVdb program, extremely low and identical activity of raltegravir and elvitegravir was described while dolutegravir remained either partially or fully active in 97.7% of patients. CONCLUSIONS: Integrase resistance test was prescribed almost exclusively in heavily pretrated raltegravir-exposed patients. The three main mutational pathways were described, with a predominance of N155H. Despite almost null susceptibility and extensive cross resistance was shown among raltegravir and elvitegravir, dolutegravir remains active in the majority of patients

OBJETIVOS: No hay datos disponibles sobre resistencia a inhibidores de la integrasa (INIs) en Argentina, ya que el acceso a estas drogas y al estudio de resistencia genotípica es limitado. Nuestro objetivo fue evaluar el perfil clínico de los pacientes a los que se les indicó un estudio de resistencia genotípico de integrasa, la prevalencia de mutaciones de resistencia INIs y la predicción de eficacia para raltegravir, elvitegravir y dolutegravir en nuestro país. PACIENTES Y MÉTODOS: Encuesta piloto retrospectiva multicéntrica, enero de 2011 a noviembre de 2017, de pacientes con fallo virológico a INIs asistidos en dos instituciones de salud privadas y una pública en Buenos Aires, Argentina. RESULTADOS: Se incluyeron 67 pacientes, con una mediana de 5 (4-7) tratamientos previos. Todos tenían regímenes con INIs (exposición media de 22,5 meses); el 94% estaba recibiendo raltegravir y el 71,9% tenía mutaciones de resistencia a INIs. Las mutaciones primarias predominantes fueron N155H (35,1%), Q148H/R (15,8%) y G140A/S (14%). Considerando el programa de HIVdb de la Universidad de Stanford, se describió una actividad extremadamente baja e idéntica para raltegravir y elvitegravir, mientras que dolutegravir se mantuvo parcial o totalmente activo en el 97,7% de los pacientes. CONCLUSIONES: La prueba de resistencia a la integrasa se indicó casi exclusivamente en pacientes experimentados en tratamiento antirretroviral y expuestos a raltegravir. Se describieron las vías mutacionales principales, con predominio de N155H. Pese a la susceptibilidad casi nula y extensa resistencias cruzada entre raltegravir y elvitegravir, dolutegravir permaneció activo en la mayoría de los pacientes

Frecuencia de sustituciones relevantes asociadas a resistencia en la región NS5A a elbasvir en el virus de la hepatitis C en pacientes con genotipo 1a en España / Prevalence of relevant NS5A resistance-associated substitutions to elbasvir in genotype 1a hepatitis C virus patients in Spain

Las sustituciones asociadas a resistencia (RAS) a elbasvir, el nuevo inhibidor de la NS5A del virus de la hepatitis C (VHC), pueden presentar relevancia al limitar su eficacia y conducir al fracaso virológico en pacientes infectados por VHC genotipo 1a (GT1a) a diferencia de lo observado en GT1b y GT4. No existen datos fuera de ensayos clínicos que evalúen la prevalencia y el impacto de grazoprevir/elbasvir en pacientes infectados con GT1a en España. Se llevó a cabo un estudio transversal multicéntrico en 632 pacientes iniciales, en 13 de los cuales no se consiguió amplificar la muestra o no fue válida para alcanzar una secuencia consenso mediante secuenciación de Sanger. Finalmente, se analizaron 617 individuos infectados con VHC-GT1a atendidos en 84 hospitales distribuidos por las 17 comunidades autónomas más las 2 ciudades autónomas que conforman el territorio español. La población de VHC secuenciada se ha usado para identificar RAS a elbasvir, mientras que el patrón mutacional y la sensibilidad farmacológica se confirmaron mediante geno2pheno[HCV]. Los virus portadores de RAS a elbasvir se observaron en el 6,2% de los pacientes infectados con el VHC-G1a. Las RAS más comunes fueron Y93C/H/N y Q30E/H/R (2,4 y 2,3%, respectivamente). Solo el 3,4% de las RAS a elbasvir identificadas confirieron susceptibilidad reducida al fármaco mediante geno2pheno[HCV] que identificó exclusivamente como principales RAS a elbasvir las posiciones Q30H/R (n = 7) y Y93C/H/N (n = 8) como mutaciones simples y Q30H+Y93H (n = 4) y Q30R+Y93H (n = 2) como mutaciones dobles. En nuestra cohorte española con VHCG1a se observó una menor prevalencia de RAS a elbasvir que la reportada previamente en ensayos clínicos realizados en pacientes norteamericanos. Esta información puede ser esencial para el manejo de los pacientes infectados con G1a y guiar la implementación de grazoprevir/elbasvir en España

Resistance-associated substitutions (RASs) to the new HCV NS5A inhibitor elbasvir may limit its efficacy and lead to virological failure in HCV-GT1a-infected patients. There are no data outside clinical trials evaluating their prevalence and impact in grazoprevir/elbasvir in GT1a-infected patients in Spain. A multicentre cross-sectional study of 632 initial patients was conducted. In 13 of these patients, the sample could not be amplified or a consensus sequence by Sanger sequencing could not be performed. Ultimately, 617 HCV-G1a-infected individuals treated at 84 Spanish hospitals from the 17 autonomous communities plus the 2 autonomous cities of Spain were analysed. HCV population sequencing was used to identify RAS to elbasvir and the mutational pattern and drug sensitivity were confirmed by geno2pheno[HCV]. Viruses bearing RASs to elbasvir were present in 6.2% of HCV-G1a infected patients. The most common RASs were the Y93C/H/N and Q30E/H/R (2.4% and 2.3%, respectively). Only 3.4% of the identified RASs to elbasvir conferred reduced susceptibility to elbasvir by geno2pheno[HCV], which exclusively identified the positions Q30H/R (n = 7) and Y93C/H/N (n = 8) as single mutations and Q30H+Y93H (n = 4) and Q30R+Y93H (n = 2) as double mutations as the major RASs to elbasvir. A lower prevalence of RASs to elbasvir was observed in our HCV-G1a Spanish cohort than reported previously in clinical trials evaluating patients from the USA. This information may be essential to guide the implementation of grazoprevir/elbasvir in Spain and to manage G1a-infected patients

Perfil de resistencias de los regímenes basados en Sofosbuvir e implicaciones en pacientes que han fallado a un AAD / Drug resistance prole of Sofosbuvir based regimens and clinical implications in whom prior DAA failed

Sofosbuvir es un antiviral de acción directa (AAD) que inhibe la acción de la polimerasa NS5B; es el AAD comercializado con mayor barrera genética, el fármaco frente al que se han descrito menor número de sustituciones asociadas a resistencia (RAS), y el que selecciona menor proporción de RAS cuando no se alcanza respuesta viral sostenida (RVS). Cuando se falla a un régimen que incluye Sofosbuvir, los pacientes se pueden rescatar con un nuevo régimen sin necesidad de intercambiarlo. Esta es la principal y más importante implicación clínica que, a nivel virológico, presenta Sofosbuvir frente al resto de AADs. Aunque hasta el momento el rescate de los pacientes que fallan, guiado por resistencias o no, ha conseguido tasas de RVS cercanas al 90%, la llegada de la nueva combinación de sofosbuvir con velpatasvir y voxilaprevir supondrá la gran revolución en el tratamiento de rescate. Esta combinación ha demostrado en ensayos clínicos tasas de RVS en rescate entre el 91-100%, independientemente de la presencia de cirrosis, en todos los genotipos, con un único comprimido al día (sin ribavirina) y tan sólo durante 12 semanas

Sofosbuvir inhibits the NS5B polymerase of HCV and it has the higher genetic barrier to resistance amongst commercially available direct acting antivirals (DAAs). Patients failing to a sofosbuvir-containing regimen can be salvaged with a new regimen that again contains this drug. This is the principal clinical implication of sofosbuvir virology. To date, retreatment of patients who have failed their first DAA regimen, resistance-guided or not, has demonstrated to achieve SVR rates that are very close to 90%. Sofosbuvir's new combination with velpatasvir and voxilaprevir in clinical trials has demonstrated SVR rates ranging 91-100% for the retreatment of DAA experienced patients, regardless of the presence of cirrhosis, for all genotypes, with only one pill a day, without ribavirine and in a 12 week regimen

Resistencias al virus de la hepatitis C. Implicaciones y posibilidades terapéuticas / Resistance to hepatitis C virus. Implications and therapeutic options

En el momento histórico en el que nos encontramos en el ámbito del tratamiento de la hepatitis C, en que disponemos de fármacos excepcionalmente eficaces y con muy escasos efectos secundarios, se nos plantea el problema del retratamiento en los pacientes que fracasan al mismo. Los factores que influyen en el fracaso son muy diversos, si bien en esta revisión nos vamos a centrar en las resistencias antivirales. Las sustituciones asociadas a resistencias pueden ser tanto basales como inducidas por el tratamiento; estas últimas parece que son las más importantes clínicamente y las que deben ser estudiadas ante la falta de respuesta virológica. En este artículo ofrecemos los últimos datos de ensayos clínicos y estudios en práctica clínica real, y en base a la evidencia actual se ofrecen unas recomendaciones de manejo y retratamiento de estos pacientes (AU)

We are currently living in an unprecedented era of hepatitis C treatment with the availability of highly effective drugs yielding minimal side effects. The problem we currently face is the retreatment of patients refractory to these drugs. Although several factors can influence treatment failure, this review focuses on antiviral resistance. Resistance-associated substitutions may be identified at baseline or be treatment-emergent. The latter seem to be more clinically relevant and must be studied in the event of treatment failure (no virological response). In this article, we present the latest data from clinical trials and studies in real-life clinical practice. Finally, based on this current evidence, we propose some recommendations for the management and retreatment of these patients (AU)

Cambios evolutivos en las tasas y fenotipos de resistencia de Streptococcus pyogenes en una población pediátrica de Asturias, España (2005-2015) / Resistance rates and phenotypic characterization of Streptococcus pyogenes in a paediatric population in Northern Spain (2005-2015)

Introducción. Streptococcus pyogenes es uno de los principales microorganismos causantes de infecciones bacterianas en la edad pediátrica. El objetivo es analizar la evolución de las tasas y fenotipos de resistencia de S. pyogenes en una población pediátrica en el Norte de España en los últimos 11 años. Material y métodos. Estudio descriptivo retrospectivo de los aislamientos de S. pyogenes en muestras de pacientes pediátricos recogidas entre 2005 y 2015 en el Área Sanitaria V del Principado de Asturias (España). Se compararon las tasas de resistencia bacteriana entre los periodos 2005-2009 y 2010-2015 y se analizó la evolución de los fenotipos de los aislamientos resistentes. Resultados. Se registraron 1.794 aislamientos (70% en el periodo 2005-2009). El 87,5% procedían de muestras de exudado faríngeo y el 0,2% de hemocultivos. Se observó una disminución de las tasas de resistencia a tetraciclina (8,8% a 4,3%, p=0,02), eritromicina (22% a 9,3%, p<0,01) y clindamicina (6% a 1,7%, p<0,01) entre los dos periodos de tiempo. La detección de S. pyogenes resistentes a eritromicina con fenotipo MLSB fue disminuyendo de manera progresiva a lo largo del periodo de estudio. Conclusiones. Se ha observado una importante disminución de las tasas de resistencia a eritromicina y clindamicina a lo largo del periodo de estudio y un cambio en la distribución de los fenotipos de los aislamientos resistentes (AU)

Background. Streptococcus pyogenes is a significant cause of bacterial infections in children. The aim of the study is to analyse resistance rates and phenotypes of S. pyogenes isolates in a paediatric population in Northern Spain over the last 11 years. Methods. Descriptive retrospective study of S. pyogenes isolates from paediatric patients between 2005 and 2015 in a region of Asturias (Spain). Resistance rates and changes in erythromycin resistance phenotypes in two time periods (2005-2009 and 2010-2015) were studied. Results. A total of 1,794 S. pyogenes isolates were registered (70% from 2005 to 2009). 87.5% were obtained from pharyngeal swabs and 0.2% from blood cultures. Resistance rates to tetracycline (8.8% to 4.3%, p=0.02), erythromycin (22% to 9.3%, p<0.01) and clindamycin (6% to 1.7%, p<0.01) decreased between the two study periods. A reduction in erythromycin-resistant isolates with the MLSB phenotype was observed. Conclusions. A decrease in S. pyogenes resistance rates to erythromycin and clindamycin and a change in the erythromycin resistance phenotype were observed along the study period (AU)

Causas del fracaso del tratamiento de la hepatitis C en la era de la terapia antiviral directa / Causes of treatment failure for hepatitis C in the era of direct-acting antiviral therapy

El tratamiento de la hepatitis C en la era de los nuevos agentes antivirales de acción directa ha cambiado radicalmente nuestros esquemas de tratamiento, consiguiendo tasas de respuesta virológica sostenida muy elevadas. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes el tratamiento con agentes antivirales directos fracasa. Este colectivo de pacientes a los que podemos denominar como difíciles de curar constituyen el motivo de este artículo, que revisa las causas virológicas del fracaso virológico, sus implicaciones clínicas y algunas recomendaciones finales (AU)

Hepatitis C therapy in the era of the newer direct-acting antiviral agents has radically changed our treatment schemes by achieving very high rates of sustained virological response. However, treatment with direct antiviral agents fails in a subgroup of patients. This group of so-called difficult-to-treat individuals is the subject of this paper, which reviews the causes of virological failure, their clinical implications, and some final recommendations (AU)

Los estudios de resistencias a antirretrovirales como herramienta para el análisis de los clusters de transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana / Study of human immunodeficiency virus transmission chains in Andalusia: Analysis from baseline antiretroviral resistance sequences

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO: Las secuencias de proteasa y transcriptasa reversa del VIH-1 aportan una información muy valiosa para el manejo de la infección por VIH, más allá de la información de resistencias a los antirretrovirales. En nuestro estudio la hemos utilizado para evaluar las cadenas de transmisión, la transmisión de resistencias entre ellos, y para conocer la distribución espacial de los diferentes subtipos utilizando técnicas de georreferenciación. MÉTODOS: Hemos estudiado 693 pacientes diagnosticados de VIH-1 durante el periodo 2005-2012, todos ellos residentes en Andalucía Oriental. La secuencia del gen pol (transcriptasa reversa y proteasa) se generó utilizando Trugene® HIV Genotyping Kit (Siemens, NAD). La historia evolutiva fue inferida a través de MEGA 5.2 mediante el método de Neighbor-Joining. Para la filogeografía y el estudio de resistencias utilizamos ArcGIS y REGA. RESULTADOS: Doscientos noventa y ocho pacientes se asociaron en 77 clusters diferentes. La mayoría de los cluster estaban formados por parejas (n = 49), de hombres que practican sexo con hombres (n = 26), de nacionalidad española (n = 37), con una edad menor a 45 años (73,5%). Las áreas de mayor heterogeneidad de subtipos fueron el área metropolitana de Granada y las zonas de costa de Almería y Granada. Hemos encontrado 5 cluster con más de 10 individuos. En 15 cluster detectamos mutaciones de resistencia. CONCLUSIONES: Presentamos datos que demuestran que el estudio epidemiológico de los diferentes clusters de transmisión de VIH mediante análisis filogenético se presenta como una herramienta potente y de gran utilidad para la vigilancia y control epidemiológico de la propagación del VIH, que puede ayudar a diseñar actuaciones eficaces para prevenir la diseminación del VIH

INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Protease and reverse transcriptase HIV-1 sequences provide useful information for patient clinical management, as well as information on resistance to antiretrovirals. The aim of this study is to evaluate transmission events, transmitted drug resistance, and to georeference subtypes among newly diagnosed patients referred to our center. METHODS: A study was conducted on 693 patients diagnosed between 2005 and 2012 in Southern Spain. Protease and reverse transcriptase sequences were obtained for resistance to cART analysis with Trugene® HIV Genotyping Kit (Siemens, NAD). MEGA 5.2, Neighbor-Joining, ArcGIS and REGA were used for subsequent analysis. RESULTS: The results showed 298 patients clustered into 77 different transmission events. Most of the clusters were formed by pairs (n = 49), of men having sex with men (n = 26), Spanish (n = 37), and below 45 years of age (73.5%). Urban areas from Granada, and the coastal areas of Almeria and Granada showed the greatest subtype heterogeneity. Five clusters were formed by more than 10 patients, and 15 clusters had transmitted drug resistance. CONCLUSIONS: The study data demonstrate how the phylogenetic characterization of transmission clusters is a powerful tool to monitor the spread of HIV, and may contribute to design correct preventive measures to minimize it

Monoterapia con inhibidores de la proteasa potenciados en pacientes infectados por el VIH: resultados de un estudio en la «vida real» / Boosted protease inhibitor monotherapy in HIV-infected patients: results of a study in a real life setting

Introducción. La monoterapia con inhibidores de la proteasa (IP) potenciados (IP/r) podría ofrecer eficacia antiviral, disminuyendo interacciones medicamentosas, toxicidad y costes. El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia de la monoterapia con darunavir/ritonavir (DRV/r) y lopinavir/ritonavir (LPV/r) en un escenario de «vida real». Métodos. Se analizaron retrospectivamente todos los pacientes infectados por VIH tratados con DRV/r o LPV/r en monoterapia. Se incluyeron los que antes de iniciar esta estrategia tuvieran carga viral indetectable en dos controles consecutivos, sin trastornos neurocognitivos, ni coinfección con el virus de la hepatitis B. Resultados. Se incluyeron 60 pacientes. La mediana (IQR) de seguimiento fue de 66 semanas (33-118). La proporción de fallos virológicos (IC95%) fue del 6,3% (1,7-20,2) y del 25,0% (12,7-43,4) en pacientes tratados con DRV/r y LPV/r, respectivamente (p= 0,0424). La proporción de éxitos terapéuticos (IC95%) fue del 90,6% (80,5-100) en el grupo de DRV/r y del 60,7% (42,6-78,8) en el de LPV/r (p=0,0063). No se detectaron mutaciones de resistencia a IP. Seis pacientes con dislipemia normalizaron los niveles. La mediana de reducción del coste terapéutico mensual fue de 410 (IQR 242-416) euros/paciente. Conclusión. La monoterapia con IP/r es una estrategia efectiva en pacientes evaluados en un escenario de «vida real». Este estudio demuestra diferencias a favor de DRV/r en términos de éxito terapéutico, aunque estos resultados deben ser confirmados en estudios prospectivos. Si bien este trabajo no fue diseñado para evaluar perfil metabólico ni costes, también se ha observado un impacto positivo de la monoterapia en ambos términos (AU)

Background. Boosted protease inhibitor monotherapy may offer antiviral efficacy while reducing drug interactions, costs and toxicity. The aim of this study was to assess the efficacy of darunavir/ritonavir (DRV/r) and lopinavir/ritonavir (LPV/r) monotherapy in a real life setting. Methods. A retrospective analysis of all HIV infected patients, who had initiated DRV/r or LPV/r monotherapy, was performed. Patients whose HIV viral load had remained undetectable for at least two consecutive follow-up visits and who had no neurocognitive disorder or hepatitis B co-infection, were included. Results. Sixty patients were included. The median (IQR) time to follow-up was 66 (33-118) weeks. The proportions (CI95%) of patients with virological failure were 6.3% (1.7-20.2) and 25.0% (12.7-43.4), respectively, in the DRV/r and LPV/r groups (p= 0.0424). The proportions (CI95%) of patients with therapeutic success were 90.6% (80.5-100) in the DRV/r group and 60.7% (42.6-78.8) in the LPV/r group (p=0.0063). No protease inhibitor mutations were detected. During the follow-up, 6 patients with dyslipidemia normalized their lipid values. The median monthly cost was 410 (IQR 242-416) euros per person lower for the monotherapy than for the combined antiretroviral therapy. Conclusions. Boosted protease inhibitor monotherapy was effective in a real life setting. This study showed differences in favour of DRV/r as compared with LPV/r in terms of therapeutic success; however prospective studies are needed to confirm these results. Finally, although this study was not specifically designed to detect benefits in terms of costs and lipid profile, it shows evidence of a positive impact of monotherapy in these fields (AU)

Uso exitoso de maribavir en un caso de colitis por citomegalovirus farmacorresistente en un paciente receptor de un trasplante cardiaco / Successful use of maribavir for drug-resistant cytomegalovirus colitis in a heart transplant recipient

No disponible

Diagnóstico microbiológico de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana / Microbiological diagnosis of human immunodeficiency virus infection

El presente documento intenta reflejar y actualizar las principales tareas y cometidos que un laboratorio de microbiología debería tener para realizar el diagnóstico y seguimiento de los pacientes infectados por el VIH. Se distribuye en 3 apartados: en el primero se trata el diagnóstico serológico, que en los últimos años ha sufrido una importante renovación, y en el que hemos procurado adecuarnos a las demandas diagnósticas y epidemiológicas actuales, para que desde los laboratorios podamos contribuir a no perder oportunidades de diagnóstico. En una segunda parte se describe la determinación de la carga viral plasmática, y se hace una exhaustiva revisión de los avances tecnológicos y de las recomendaciones actuales, además de abordar un tema de enorme interés clínico, la significación de la viremia persistente de bajo grado. Finalmente, en el tercer apartado se desarrolla el tema de las resistencias a los fármacos antirretrovirales tanto en pacientesnaive como en fracaso, analizando la transcriptasa reversa, la proteasa y la integrasa, e incorporando como novedades las técnicas de determinación del tropismo viral, y el papel de las variantes minoritarias

This document attempts to update the main tasks and roles of the Clinical Microbiology laboratory in HIV diagnosis and monitoring. The document is divided into three parts. The first deals with HIV diagnosis and how serological testing has changed in the last few years, aiming to improve diagnosis and to minimize missed opportunities for diagnosis. Technological improvements for HIV Viral Load are shown in the second part of the document, which also includes a detailed description of the clinical significance of low-level and very low-level viremia. Finally, the third part of the document deals with resistance to antiretroviral drugs, incorporating clinical indications for integrase and tropism testing, as well as the latest knowledge on minority variants

Eficacia del tratamiento antirretroviral de inicio basado en lopinavir/ritonavir más 2 análogos de nucleósidos/nucleótidos en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 / Efficacy of initial antiretroviral therapy based on lopinavir/ritonavir plus 2 nucleoside/nucleotide analogs in patients with human immunodeficiency virus type 1 infection

Las combinaciones triples con lopinavir/ritonavir (LPV/r) más 2 análogos de nucleósidos/nucleótidos siguen siendo una opción válida para el tratamiento antirretroviral inicial. Se han introducido otros inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (y en el futuro con cobicistat), se han introducido otros no-nucleósidos (rilpivirina) y 3 inhibidores de la integrasa. Ninguna de las nuevas pautas ha demostrado superioridad al compararse con LPV/r o no se han comparado. Por ello, las pautas que incluyen LPV/r se siguen recomendando para el tratamiento inicial como pautas preferentes o alternativas en la mayoría de guías terapéuticas. Las combinaciones dobles con LPV/r (más raltegravir o lamivudina) se describen en otro capítulo y pueden ofrecer una tasa de respuesta similar, mejor tolerancia y una mejor relación coste-eficacia, tanto para el tratamiento inicial como en estrategias de 'simplificación'. Por el contrario, la monoterapia con LPV/r o con darunavir/r no parece aceptable en pacientes naïve y cada vez menos en estrategias de 'simplificación' (AU)

Triple combination regimens consisting of lopinavir/ritonavir (LPV/r) plus 2 nucleoside/nucleotide analogs continue to be a valid option in initial antiretroviral therapy. Other protease inhibitors boosted with ritonavir (and in future with cobicistat) have been introduced, as well as other non-nucleoside analogs (rilpivirin) and 3 integrase inhibitors. None of the new regimens have shown superiority over LPV/r or comparisons are lacking. Therefore, regimens including LPV/r continue to be recommended as initial firstline or alternative strategies in most treatment guidelines. Dual combinations with LPV/r (plus raltegravir or lamivudine) are described in another article and can provide a similar response rate to triple combinations, better tolerance, and an improved cost-efficacy ratio, both for initial therapy and in simplification strategies. In contrast, LPV/r or darunavir/r monotherapy does not seem an acceptable option in treatment-naïve patients and is becoming increasingly less acceptable in simplification strategies (AU)

Executive summary of the GeSIDA/National AIDS Plan consensus document on antiretroviral therapy in adults infected by the human immunodeficiency virus (updated January 2014)

In this update, antiretroviral therapy (ART) is recommended for all patients infected by type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1). The strength and grade of the recommendation varies with clinical circumstances, number of CD4 cells, comorbid conditions and prevention of transmission of HIV. The objective of ART is to achieve an undetectable plasma viral load. Initial ART should always comprise a combination of 3 drugs, including 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors and a third drug from a different family (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, or integrase inhibitor). This update presents the causes and criteria for switching ART in patients with undetectable plasma viral load and in cases of virological failure. An update is also provided for the specific criteria for ART in special situations (acute infection, HIV-2 infection, and pregnancy) and with comorbid conditions (tuberculosis or other opportunistic infections, kidney disease, liver disease, and cancer)

Se recomienda el TAR en todos los pacientes infectados por el VIH-1. La fuerza y gradación de la recomendación varía según la circunstancia clínica, número de CD4+, presencia de comorbilidades y prevención de la transmisión del VIH. El objetivo del TAR es lograr una CVP indetectable. El TAR de inicio debe ser siempre una combinación de tres fármacos que incluya una asociación de 2 análogos de nucleósido y otrofármaco de distinta familia (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, inhibidor de la proteasao inhibidor de la integrasa). Se exponen las causas y criterios para cambiar un TAR estando con CVP indetectable, así como en el fracaso virológico. Se actualizan igualmente los criterios específicos del TAR en situaciones especiales (infección aguda, infección por VIH-2, embarazo) o comorbilidades (tuberculosisu otra enfermedad oportunista, afectación renal, hepatopatías y neoplasias)

Las células natural killer y su papel en la respuesta inmunitaria durante la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 / Natural killer cells and their role in the immune response during Human immunodeficiency virus type-1 infection

Durante la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 (VIH-1) se presentan alteraciones en la frecuencia, el fenotipo y la función de las células NK, lo cual reduce su capacidad antiviral y se correlaciona con el incremento de la carga viral y la progresión a sida. Sin embargo, los estudios en individuos que presentan resistencia natural al VIH-1 han mostrado que estas células intervienen en el control de la replicación viral, con efectos antivirales directos y con la activación de células dendríticas, otro componente de la inmunidad innata. A pesar de que estos linfocitos no poseen receptores antigénicos específicos, recientemente se ha reportado su capacidad para responder a péptidos del VIH-1. Aunque el mecanismo no está completamente elucidado, es indudable que este hallazgo abre un nuevo panorama en el estudio de nuevas alternativas terapéuticas o preventivas contra la infección por VIH-1 que involucren a las células NK (AU)

During human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) infection there are several changes in the frequency, phenotype and function of NK cells, altering their antiviral response. This is correlated with increased viral loads, and AIDS progression. However, studies in individuals with natural resistance to HIV-1 infection have shown that NK cells are very important incontrolling viral replication, not only for their antiviral activity, but also because of their effects on the activity of other innate immune cells, such as dendritic cells. NK cells do not have antigen receptors, but it has been recently reported that they can specifically respond to HIV-1 peptides. Although the mechanism is not fully elucidated, this finding open more options in the study of new therapeutic or preventative strategies against HIV-1 infection (AU)

Telaprevir en el paciente monoinfectado sin tratamiento previo / Telaprevir in treatment-naïve patients with HCV monoinfection

La hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C afecta a casi 180 millones de personas en el mundo. La infección por el virus de la hepatitis C es curable. Hasta hace 1 año, el único tratamiento de la hepatitis por virus de la hepatitis C genotipo 1 consistía en la combinación de interferón pegilado y ribavirina con una modesta eficacia (40-50%). La llegada de los nuevos agentes antivirales directos, como el telaprevir, ha supuesto una auténtica revolución en la terapia de esta infección, un cambio de paradigma. Supone un incremento en las probabilidades de respuesta (80%) y la posibilidad de reducir la duración del tratamiento en más de la mitad de los pacientes. Se han desarrollado nuevas reglas de parada del tratamiento con el fin de evitar el desarrollo de resistencias. Finalmente, debemos prestar atención al desarrollo de efectos secundarios potencialmente graves, en especial la anemia y las alteraciones cutáneas

Chronic hepatitis due to the hepatitis C virus (HCV) infection affects nearly 180 million people worldwide. This infection is curable. Until 1 year ago, the only treatment for genotype 1 HCV was the combination of pegylated interferon and ribavirin, which was only moderately effective (40-50%). The introduction of new antiviral agents, such as telaprevir, represents a change of paradigm and has revolutionized the treatment of this infection. This drug has increased the likelihood of viral response (to 80%) and has allowed treatment length to be shortened in more than 50% of patients. New stopping rules have been developed to avoid the development of resistances. Finally, special attention should be paid to potentially serious adverse effects, particularly anemia and cutaneous alterations

Telaprevir en el paciente monoinfectado con fracaso del tratamiento anterior / Telaprevir in HCV-monoinfected patients with failure to prior treatment

La introducción de telaprevir en el armamentario terapéutico de la hepatitis C ha significado un avance muy importante, también para pacientes no respondedores a un tratamiento previo con interferón y ribavirina. En este grupo de pacientes cabe descatar que la respuesta viral sostenida supera el 80% en los pacientes que presentaron una recaída y reciben triple terapia. En los pacientes respondedores parciales, más de la mitad va a conseguir curar la infección con la combinación de interferón pegilado, ribavirina y telaprevir. Desgraciadamente, los resultados no son tan buenos en pacientes respondedores nulos (null responders), especialmente si tenemos en cuenta que muchos de ellos son ya pacientes de cierta edad y con una fibrosis avanzada. Es en este grupo donde debe realizarse una selección minuciosa de los mejores candidatos a beneficiarse del tratamiento triple

The introduction of telaprevir in the therapeutic armamentarium for hepatitis C virus infection is a major advance, even in patients unresponsive to prior treatment with interferon and ribavirin. In this group of patients, sustained viral response is achieved in more than 80% of those with recurrence and who received triple therapy. In partial responders, more than half achieve cure with the triple combination of pegylated interferon, ribavirin and telaprevir. Unfortunately, the results are less good in null responders, especially given that many are of a certain age and have advanced fibrosis. Patients in this group should be carefully selected to identify those most likely to derive a benefit from triple therapy

Resistencia a telaprevir / Telaprevir resistance

La extraordinaria potencia antiviral de telaprevir puede verse comprometida por la rápida selección de mutaciones de resistencia, igual que ocurre con otros antivirales de acción directa (AAD) frente al virus de la hepatitis C (VHC). La elevada tasa de replicación del VHC, la ausencia de actividad correctora de errores de su polimerasa, una barrera genética baja para la resistencia o una mala adherencia a la terapia puede favorecer este fenómeno. Telaprevir, al igual que el resto de inhibidores de la proteasa frente al VHC, presenta una barrera genética baja para la resistencia. Los ensayos clínicos en fases II/III (ADVANCE, ILLUMINATE y REALIZE) han caracterizado genotípica y fenotípicamente la resistencia a telaprevir en combinación con interferón pegilado/ribavirina. Las mutaciones se seleccionan principalmente en las posiciones 36, 54, 55, 155 y 156, siendo el perfil de resistencias dependiente del subtipo genético del VHC, selección de mutaciones en las posiciones 36 y 155 para el subtipo 1a y en las posiciones 36, 54, 55, y 156 para el subtipo 1b. La combinación V36M+R155K y los cambios A156F/T/V confieren alto grado de resistencia (FC>25), mientras que el impacto en la resistencia de otras mutaciones como V36A/G/M, T54A/S, R155G/K/M/T y A156S es menor (FC 3-25). La presencia de polimorfismos basales o mutaciones asociadas con resistencia a telaprevir es muy baja (< 1%), especialmente para mutaciones con mayor impacto en la resistencia. Hay un alto grado de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. Sin embargo, la rápida reversión de mutaciones de resistencia a telaprevir, una vez finalizado el tratamiento, podría permitir el uso de estrategias de 'reciclaje' con inhibidores de la proteasa

Telaprevir is an extremely potent antiviral drug. However, as with other direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus (HCV), this potency can be compromised by the rapid emergence of resistance mutations. This phenomenon is favored by the high rate of HCV replication, the lack of corrective activity to HCV polymerase errors, a low genetic barrier to resistance, and poor treatment adherence. Like other HCV protease inhibitors, telaprevir has a low genetic barrier to resistance. Phase II/III clinical trials (ADVANCE, ILLUMINATE and REALIZE) have characterized resistance to telaprevir in combination with pegylated interferon and ribavirin both genotypically and phenotypically. Mutations are selected mainly in positions 36, 54, 55, 155 and 156. The resistance profile depends on the genetic subtype of HCV, with selection of mutations in positions 36 and 155 for subtype 1a and in positions 36, 54, 55 and 156 for subtype 1b. The V36M+R155K and A156F/T/V variants confer a high degree of resistance (>25-fold increase), while the impact on resistance of other mutations such as V36A/G/M, T54A/S, R155G/K/M/T and A156S is lower (3-25- fold increase). The presence of polymorphisms or mutations associated with telaprevir resistance is very low (< 1%), especially for mutations with a higher impact on resistance. There is a high degree of cross resistance among protease inhibitors. However, the rapid reversion of telaprevir resistance mutations after the end of treatment could allow the use of 'recycling' strategies with protease inhibitors

Datos de rilpivirina en pacientes naïve. Lecciones de los estudios ECHO, THRIVE y STaR / Data on rilpivirine in treatment-naïve patients. Lessons from ECHO, THRIVE and STaR

Rilpivirina (RPV) es un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos de segunda generación, aprobado recientemente para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana a dosis de 25mg, administrado 1 vez al día con alimentos. En pacientes que inician tratamiento, RPV se ha evaluado en 1 estudio fase IIb (TMC278-C204) y en 3 estudios fase III (ECHO, THRIVE y STaR). En todos ellos, RPV se compara con el gold standard (efavirenz [EFV]), incluyendo un considerable número de pacientes tratados con el nuevo fármaco (n=1.349). La eficacia terapéutica ha resultado elevada y similar con ambos tratamientos, demostrándose que RPV es no inferior a EFV a las 48 y 96 semanas. En todos los estudios y en todos los subgrupos analizados, RPV ha mostrado una mejor tolerabilidad que EFV, especialmente en lo referido a efectos adversos del área neuropsiquiátrica, exantema cutáneo y de la esfera lipídica. En el análisis conjunto de los estudios ECHO y THRIVE se observaron diferencias notables en función de la carga viral (CV) basal. Así, la eficacia terapéutica de RPV resultó superior a la de EFV en pacientes con CV basal ≤ 100.000 copias/ml, con similar eficacia virológica y, además, una mejor tolerabilidad de RPV. Por el contrario, en los pacientes con CV basal ≥ 100.000 copias/ml se observó una mayor incidencia de fallos virológicos en el grupo de RPV, especialmente con CV basal ≥ 500.000 copias/ml. La aparición de mutaciones de resistencia en los pacientes con fallo virológico resultó superior a la esperada, especialmente en los pacientes con CV basal elevada. Según estos resultados, las agencias del medicamento europeo (EMA) y americana (FDA) han aprobado el uso de RPV en pacientes naïve con CV basal ≤ 100.000 copias/ml. Algunas guías terapéuticas ya incorporan RPV en sus recomendaciones. Así, las americanas (DHHS e IAS-USA), en espera de datos adicionales, la consideran todavía como un régimen alternativo, mientras que las europeas y la reciente actualización de las Guías de GeSIDA la consideran entre los regímenes preferidos en pacientes con CV ≤ 100.000 copias/ml. Los datos recientes del estudio STaR, en el que se utilizan combinaciones a dosis fijas de los 3 fármacos, muestran no inferioridad de RPV frente a EFV, independientemente de la CV basal, con menos fallos virológicos y una menor selección de resistencias que en los estudios ECHO y THRIVE. En definitiva, los datos de eficacia y seguridad del fármaco indican que los regímenes basados en RPV con 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos son eficaces y seguros en el tratamiento antirretroviral de inicio

Rilpivirine (RPV) is a new, second-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) that has been recently approved for use in the initial antiretroviral therapy (ART) of treatment-naïve HIV-infected patients, combined with two nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI). The approved dose is 25mg once daily with food. RPV has been assessed in a phase IIb study (TMC278-C204) and in three phase III trials (ECHO, THRIVE and STaR). In all of them, RPV was compared with the gold standard, efavirenz (EFV); these studies enrolled a large number of patients (n=1,349 on RPV). RPV was non-inferior to EFV at 48 and 96 weeks. In all the studies and study arms, the tolerability of RPV was better than that of EFV, especially for neuropsychiatric adverse effects, rash, and lipid profile. An analysis of the combined data from the ECHO and THRIVE trials showed marked differences, depending on baseline viral load. The therapeutic efficacy of RPV was superior to that of EFV in patients with a baseline viral load ≤100,000 copies/mL, due to a similar virological efficacy and a better tolerability profile. However, in patients with a baseline viral load ≥100,000 copies/mL, virological failure was more frequent in the RPV arm, especially in patients with a viral load ≥500,000 copies/mL. Emerging resistance mutations to RPV were commonly detected in patients with virological failure, especially in those with a higher baseline viral load. In view of these results, the European Medications Agency and the US Food and Drug Administration have approved the use of RPV in treatment-naïve patients with a baseline viral load ≤100,000 copies/mL. Some treatment guidelines have already included RPV among their recommendations. The guidelines of the US Department of Health and Human Services (DHSS) and the International Antiviral Society-USA ((IAS-USA), while awaiting additional data, consider RPV-based regimens as an alternative regimen. The Gesida guidelines consider RPV to be among the preferred regimens in patients with a viral load ≤100,000 copies/mL. Recent data from the STaR trial, which used fixed drug combinations, have shown the non-inferiority of RPV with respect to EFV, less virological failure and less emergence of resistance mutations with RPV use, irrespective of baseline viral load. In summary, efficacy and safety data suggest that RPV plus 2 NRTI is an effective and safe initial antiretroviral regime